Exame de sangue detecta Mal de Alzheimer

Pesquisadores canadenses criaram o primeiro exame capaz de detectar o Mal de Alzheimer a partir de uma única amostra de sangue.

Exame de Alzheimer

Um novo exame de sangue capaz de diagnosticar o Mal de Alzheimer deverá chegar em breve ao mercado.

Cientistas da Universidade McGill, no Canadá, criaram um diagnóstico bioquímico simples e preciso que identifica os pacientes com a doença.

"Até agora, não há nenhuma ferramenta de diagnóstico definitivo para a doença de Alzheimer, a não ser a análise do tecido cerebral post-mortem," diz o Dr. Vassilios Papadopoulos.

"Nosso estudo clínico mostra que um exame de sangue não-invasivo, baseado em um processo bioquímico, pode ser usado para diagnosticar o Alzheimer numa fase inicial e diferenciá-lo de outros tipos de demência," explica.

Teste bioquímico

O exame de sangue para detecção de Alzheimer baseia-se na produção de um hormônio cerebral, chamado dehidroepiandrosterona (DHEA).

Este hormônio está presente em altos níveis no cérebro, onde ele tem uma vasta gama de efeitos biológicos.

Os pesquisadores conseguiram induzir a produção de DHEA, utilizando um processo químico chamado oxidação, no sangue colhido de pacientes sem doença de Alzheimer.

Entretanto, a oxidação do sangue de pacientes com Alzheimer não resultou em um aumento do DHEA.

"Há uma correlação clara entre a incapacidade de produzir DHEA por oxidação no sangue e o grau de comprometimento cognitivo encontrado na doença de Alzheimer," disse Papadopoulos.

Exame preciso

A descoberta permitirá a realização de exames para detecção do Mal de Alzheimer com grande precisão, o que poderá ajudar a identificação a doença em seus estágios iniciais.

Atualmente, o diagnóstico da doença de Alzheimer segue a sequência histórico familiar, informações do paciente, avaliação mental e exame físico, com foco nos sinais neurológicos.

"Um teste bioquímico exato, fácil, específico e não-invasivo, que se correlacione com as conclusões clínicas é essencial. Acreditamos que o exame de sangue de oxidação-DHEA pode ser usado para diagnosticar a doença de Alzheimer em um estágio muito precoce e controlar o efeito das terapias e a evolução da doença," conclui o pesquisador.

Retrovirais reduzem em 96% risco de transmissão de HIV

Redução na transmissão da AIDS

Uma pesquisa concluiu que é possível reduzir em 96% o risco de um HIV-positivo transmitir o vírus que causa a AIDS para uma pessoa não infectada.

O estudo mostrou que há uma queda drástica na transmissão se o parceiro não infectado estiver tomando retrovirais.

Os pesquisadores do Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos recrutaram em 2005 mais de 17 mil casais na África, na Ásia, na América Latina e nos EUA para participar do teste.

Em todos os casos, apenas uma das pessoas do casal estava contaminada.

Os participantes do experimento foram divididos em dois grupos. No primeiro, os parceiros não infectados receberam imediatamente um coquetel de retrovirais.

O segundo grupo recebeu o tratamento apenas quando a contagem de glóbulos brancos (leucócitos) caísse. Todos receberam camisinhas e podiam fazer testes de HIV gratuitamente.

Entre os pacientes do primeiro grupo, houve apenas um caso de transmissão entre parceiros. No segundo, foram 27 casos.

Retrovirais

O estudo foi finalizado quatro anos antes do previsto devido aos resultados animadores. Para a Organização Mundial da Saúde (OMS), o resultado foi um "avanço crucial" na luta contra a AIDS.

Para o diretor do programa de AIDS na ONU (UnAIDS), Michel Sidibe, as pessoas que vivem com o HIV agora têm uma nova maneira de proteger seus parceiros contra a infecção.

"Essa descoberta vai virar o jogo e acelerar a revolução pela prevenção", disse Sidibe.

As conclusões do Instituto Nacional de Saúde dos EUA foram publicadas no mesmo dia em que foi divulgada a descoberta de uma nova vacina capaz de proteger macacos contra o equivalente em símios ao vírus HIV, indicando um novo caminho na busca por uma vacina para humanos.

Clique Leia mais na BBC Brasil : Vacina contra HIV do macaco pode indicar caminho para humanos

Transmissão sexual

De acordo com a OMS, a transmissão sexual representa 80% de todas as novas infecções pelo HIV.

O papel dos retrovirais em evitar a transmissão vinha sendo cogitado há algum tempo, após alguns estudos preliminares.

No entanto, os pesquisadores afirmam que essa é a primeira vez em que os estudos foram comprovados por testes clínicos.

"Com esse estudo, não se pode mais ignorar a evidência de que o tratamento do HIV é uma forma poderosa de se prevenir a transmissão do vírus e pode ter um grande impacto nas epidemias da doença nos países mais afetados", disse Keith Alcorn, da organização assistencial britânica NAN.

• Antirretroviral pode funcionar como vacina contra vírus da AIDS

Vacina contra HIV para macacos pode indicar caminho para humanos

Evolução da vacina

Uma nova vacina foi capaz de proteger uma espécie de macaco contra o equivalente em símios ao vírus HIV, apontando um novo caminho na busca por uma vacina para a proteção de humanos, segundo um estudo.

Pesquisadores norte-americanos dizem que a vacina protegeu 13 entre 24 macacos rhesus (primatas da famíliaCercopithecidae que habitam as florestas temperadas da Índia, China e Afeganistão) durante um experimento, eliminando o vírus da imunodeficiência símia (SIV na sigla em inglês), que equivale para os símios ao HIV.

Macacos não vacinados infectados com o SIV desenvolveram o equivalente a aids, causando o colapso de seus sistemas imunológicos.

Segundo os cientistas envolvidos, o estudo, publicado na revista Nature, pode "contribuir significativamente" para o desenvolvimento de uma vacina contra o HIV e a Aids.

Vacina contra HIV

A nova vacina é carregada por um vírus majoritariamente benigno que permanece no organismo a vida toda, o citomegalovírus (CMV).

O CMV é parte da família dos herpesvírus, família de vírus que inclui os vírus da catapora, do herpes simples e genital e do herpes zoster.

Por outro lado, o CMV manteria o sistema imunológico permanentemente em estado de alerta contra o HIV.

A vacina estimulou a produção de um tipo de célula sanguínea de defesa chamada Linfócito T Memória. Ela permanece vigilante no corpo muito tempo após o início de uma infecção, oferecendo proteção a longo prazo.

O líder da equipe de pesquisadores, Louis J. Picker, do Vaccine and Gene Therapy Institute, no Estado de Oregon, Estados Unidos, disse que as células T Memória são como soldados em prontidão.

Picker disse também que há evidências de que a vacina na verdade erradicou traços do SIV nos macacos, algo que, segundo ele, "é sem precedentes" em pesquisas sobre vacinas contra o HIV.

No experimento, 24 macacos saudáveis receberam uma vacina contendo uma versão geneticamente modificada do rhesus citomegalovírus (CMV).

Ele ofereceu proteção completa contra o SIV em 13 dos animais. Destes, 12 continuaram protegidos um ano mais tarde.

Problemas de segurança

Outros pesquisadores atuando nesta área receberam bem o novo estudo, mas ressaltaram problemas de segurança que teriam de ser resolvidos antes que um experimento desse tipo pudesse ser feito em humanos.

"Estou entusiasmado com o trabalho porque ele realmente demonstra que pode ser possível erradicar o vírus HIV a partir de uma resposta imunológica forte", disse o especialista Andrew McMichael, da Oxford University, na Inglaterra.

"Mas ao mesmo tempo estou me perguntando como seria possível adotar essa abordagem em humanos," diz

O problema seria a segurança em potencial e questões regulamentares associadas com a introdução do CMV em humanos - ainda que a maioria da população já seja portadora do vírus.

"O CMV não é totalmente benigno, ele causa uma série de doenças", disse McMichael. "Se você está introduzindo nas pessoas algo (o vírus) que não será capaz de eliminar, a possibilidade de ele trazer problemas é um risco muito difícil de administrar".

Vírus contra vírus

O cientista Robin Shattock, do Imperial College, em Londres, concordou que a segurança seria essencial.

"O avanço aqui foi usar uma vacina que é administrada por um vírus que permanece ativo, um vírus programado para destruir um vírus patogênico", disse Shattock. "O difícil vai ser mostrar que ele é seguro e efetivo em humanos".

Picker respondeu que essas questões vão ser abordadas em estudos futuros. Ele lembrou que as primeiras versões da vacina contra varíola também traziam riscos a humanos.

"Na África subsaariana, 99% das pessoas são CMV positivas e a metade da população no mundo desenvolvido também é", disse Picker. "Então sabemos bastante a respeito e (o vírus) é em grande parte não patogênico, exceto em populações vulneráveis, como mulheres grávidas".

Picker disse que o próximo passo é criar um vírus que tem uma habilidade maior de gerar células T memória mas não tem a capacidade de infectar porções vulneráveis da população.

Vacinas contra HIV

Para cientistas, desenvolver uma vacina contra o HIV tem se revelado um grande desafio, mas houve alguns resultados promissores.

Em 2009, pesquisadores na Tailândia publicaram na revista Lancet resultados obtidos com uma vacina experimental contra o HIV que, segundo os cientistas, reduziu o risco de contrair o vírus em um terço.

No ano passado, um estudo trazido pelo New England Journal of Medicine sugeriu que uma droga usada para tratar pacientes portadores do vírus HIV pode oferecer a homossexuais e bissexuais alguma proteção contra o vírus.

Testes feitos com a droga Truvada entre quase 2,5 mil homens sugerem que o medicamento pode reduzir as chances de contágio de homem para homem em 44%.

Um avanço definitivo, no entanto, ainda não ocorreu.

• Cientistas mudam estratégia para vacina contra o HIV

Descoberta proteína que protege intestino contra vermes

O segredo da defesa contra o verme parasita Trichuris trichiura está em uma mucina chamada Muc5ac, presente no muco intestinal, e que é tóxica para o verme

Defesa contra parasitas

Cientistas descobriram por que algumas pessoas têm uma proteção natural contra vermes parasitas bastante nocivos, ao passo que outras não têm defesa e acabam infectadas.

A descoberta pode levar ao desenvolvimento de novas terapias para um mal que assola cerca de um bilhão de pessoas em todo o mundo.

Os vermes parasitas respondem por uma grande parcela da mortalidade e morbidade que afeta um número enorme de pessoas, especialmente no Terceiro Mundo - assim como animais domésticos e o gado.

Muco intestinal

Pesquisadores da Universidade de Manchester, no Reino Unido, identificaram um componente-chave do muco do intestino de humanos e animais que é tóxico para esses vermes.

"Estes vermes parasitas vivem no intestino, que é protegido por uma espessa camada de muco," explica o Dr. David Thornton. "A barreira de muco é formada por uma mistura complexa de sais, água e grandes proteínas 'revestidas de açúcar', chamadas mucinas, que dão ao muco a sua característica de um gel."

Os cientistas descobriram que a atuação desse gel depende de uma mucina chamada Muc5ac.

Os estudos mostraram que os camundongos que não possuem a Muc5ac não conseguem expelir o Trichuris muris, um verme causador de doença nos animais equivalente ao Trichuris trichiura, que ataca os seres humanos.

Mesmo com uma forte resposta imunológica, as cobaias foram afetadas pela doença quando não possuíam a mucina - isso ocorre porque é a Muc5ac que é tóxica para os Trichuris.

Vermes humanos

A seguir, os pesquisadores demonstraram que a mucina estudada é essencial para a expulsão de vermes parasitas que causam doenças nos seres humanos, incluindo o verme causador da ancilostomíase.

"Nossa pesquisa pode ajudar a identificar quem é e quem não é suscetível aos vermes parasitas, e isso pode eventualmente levar a novos tratamentos para pessoas com infecção crônica por parasitas," concluem os pesquisadores.

O estudo, publicado no Journal of Experimental Medicine, mereceu uma citação de destaque pela revista científica Nature.

Vacina feita com plantas é mais segura e mais barata

Vacina de plantas

Uma forma inovadora de produção de vacinas, criada na Universidade da Flórida, nos Estados Unidos, está atraindo a atenção pelo seu potencial para produzir vacinas mais baratas, mais eficazes e que dispensam as agulhas para serem aplicadas.

Desde 2000, o professor Henry Daniell está desenvolvendo um novo método de produção de vacinas que usa plantas geneticamente modificadas - sobretudo fumo e alface - para combater doenças como malária, cólera, dengue ou bioagentes como o antraz.

Este mês, a Fundação Gates concedeu um subsídio no valor de US$760.000,00 para que a equipe desenvolva uma vacina contra a poliomielite usando a nova técnica.

Vacinas de vírus e bactérias

"Se funcionar como esperamos, a técnica vai revolucionar a forma como as vacinas são produzidas," afirma Daniell. "Atualmente usamos uma tecnologia de décadas atrás, que é cara e ineficiente. Nosso novo processo vira o jogo e pode fazer uma diferença global."

Atualmente as vacinas são feitas através de um processo de fermentação, que exige equipamentos caros. As vacinas são feitas com vírus ou bactérias mortos ou inativados.

Essas vacinas também necessitam de refrigeração e não têm uma vida útil muito longa, forçando a produção contínua e encarecendo o armazenamento.

Sua aplicação exige agulhas esterilizadas e profissionais de saúde treinados para sua aplicação.

Vacinas em cápsulas

As vacinas produzidas pela nova técnica serão feitas na forma de cápsulas, e serão mais baratas porque dispensam a fermentação e a refrigeração, o que também aumenta a vida útil dos medicamentos.

Usar plantas para produzir vacinas na forma de cápsulas tem um benefício adicional.

Uma vez ingeridas, as pílulas ativam o sistema imunológico alojado no intestino, que é o maior e mais poderoso do que o sistema imunológico do sangue, que é o destino tradicional das vacinas injetáveis.

Mais importante, a técnica não usa vírus ou bactérias mortos ou inativados, mas apenas proteínas, que não podem causar qualquer doença ou efeito colateral e, ainda assim, são eficazes em estimular a imunidade protetora.

Ainda não há previsão para a chegada ao mercado das vacinas produzidas com a nova técnica.

A New Program for Neural Stem Cells

ScienceDaily (May 12, 2011) — Neural stem cells can do a lot, but not everything. For example, brain and spinal cord cells are not usually generated by neural stem cells of the peripheral nervous system, and it is not possible to produce cells of the peripheral nervous system from the stem cells of the brain. However, researchers from the Max Planck Institute for Brain Research in Frankfurt and the Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics in Freiburg have now succeeded in producing central nervous system cells from neural stem cells of the peripheral nervous system. They found that if peripheral stem cells are maintained under defined growth conditions, they generate oligodendrocytes, which form the myelin layer that surrounds the neurons found in the brain and spinal cord.

Transplantation of reprogrammed neural stem cells into the brains of genetically modified mice, which cannot form myelin. The stem cells develop oligodendrocytes (green), which form myelin (red).

Environmental conditions clearly determine the kind of cells into which the neural crest stem cells develop. Together with colleagues from Paris, the Freiburg- and Frankfurt-based scientists succeeded in demonstrating that, under modified conditions, these stem cells can also generate cells of the central nervous system. They exposed stem cells from the peripheral nervous system of embryonic or postnatal mice to different culture conditions. In addition to neurons, the neural crest stem cells also developed into different types of glial cells of the central nervous system, including oligodendrocytes and astrocytes. "The culture medium reprograms the neural crest stem cells in such a way that they change their identity. This worked without genetic modification of the cells," explains Hermann Rohrer from the Max Planck Institute for Brain Research.The mammalian nervous system consists of a central (brain, spinal cord) and peripheral nervous system (e.g. nerves and sensory ganglia). Although the two systems are very closely interlinked, they differ anatomically and consist of different cell types. The cell types of the peripheral nervous system originate from precursor cells in the embryo called the neural crest. To date, it was believed that these neural crest stem cells could generate the neurons and support cells, known as glial cells, of the peripheral nervous system, but not the cells of the central nervous system.

Factors in the culture medium clearly activated a different genetic program so that cell types developed from the stem cells, which normally would not. The scientists do not yet understand the precise factors at work here. However, there are some indications that fibroblast growth factor (FGF) is involved in this transformation.

In the brains of mice at different developmental stages, the reprogrammed stem cells mainly developed into oligodendrocytes, which form the myelin layer around the neurons of the central nervous system and are, therefore, indispensable for the transmission of electrical stimuli. Transplantation experiments carried out by the researchers on genetically modified mice that do not produce myelin and have severe neurological defects proved that the new oligodendrocytes can also assume this task. "The reprogrammed stem cells can form cells of the central nervous system, and the new cells can permanently integrate into this system," says Verdon Taylor of the Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics.

It is not yet clear, to what extent these basic research findings will contribute to the development of cell therapy for humans. This would require that similar stem cells are present and accessible in the peripheral nervous system of humans, and that these can be propagated and reprogrammed in culture. "At present, we only know that these stem cells in mice also have the potential to produce oligodendrocytes," says Hermann Rohrer. The scientists would now like to investigate in greater detail which molecular mechanisms are responsible for the reprogramming of the stem cells, whether neural crest stem cells also exist in the peripheral nervous system of adult mice and what kind of conditions are required to enable the reprogramming of these cells.

Hormone Precursor Inhibits Brain Inflammation: Molecule Moderates Condition Linked to Neurodegenerative Diseases

ScienceDaily (May 12, 2011) — Researchers at the University of California, San Diego School of Medicine have discovered a steroid hormone that inhibits inflammation in the brain. The findings, to be published in the May 13 issue of the journal Cell, have implications for understanding the exaggerated inflammatory responses that are characteristic features of numerous neurodegenerative diseases.

These are glial cells in the cerebellum, magnified 400 times.

The discovery that the steroid hormone ADIOL, (5-androsten-3Β-17Β-diol), a precursor of androgens and estrogens, modulates inflammation induced by microglia cells could eventually lead to new treatments for patients with neurodegenerative conditions in which inflammation plays a pathogenic role. In addition, levels of ADIOL in blood or other body fluids might be useful for predicting risk or responses to drugs that mimic its actions.

The senior author of the paper is Christopher Glass, MD, PhD, professor of the department of cellular and molecular medicine and the department of medicine. Lead author is Kaoru Saijo, MD, PhD, and an associate project scientist in the Glass lab.

Though neurons get the headlines, they thrive only with the support of other cell types, among them microglia and astrocyte cells. Microglial cells help the central nervous system respond to infection and injury. Under normal conditions, they exist in a resting state, quietly but constantly surveying their surrounding environment for tell-tale indications of microbial invasion or tissue damage. Once detected, microglia initiate an inflammatory response, kick-starting immune system and tissue repair processes. Astrocytes amplify the immune reaction launched by microglia.

The microglia-astrocyte activation is vital to an effective immune response and damage repair, but if the resulting inflammation induced by these cells is not controlled or goes on too long, it can result in damage and death to neurons. Inflammation run amok is linked to many neurodegenerative diseases, such as Parkinson's disease, HIV-associated dementia, Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis (ALS or Lou Gehrig's disease), and some inflammatory diseases like multiple sclerosis (MS).

The new findings suggest that in healthy brains, microglia inflammation is modulated by the production of the steroid hormone ADIOL, which instructs support cells to calm down and return to their quiescent state. ADIOL works by binding to a transcription factor called estrogen receptor Β, which gets its name because of its similarity to estrogen receptor Β and its ability to bind to the female sex hormone estrogen. Unexpectedly, while ADIOL binding causes estrogen receptor α to execute an anti-inflammatory set of instructions to microglia and astrocytes, estrogen binding does not. Because of this, estrogens can actually antagonize the anti-inflammatory actions of ADIOL.

Glass and Saijo made their discovery based upon initial studies with John Katzenellenbogen, PhD, at the University of Illinois, Urbana-Champaign. Kaztenellenbogen's laboratory developed a number of synthetic small molecules that could bind very tightly and specifically to estrogen receptor .

Saijo at UC San Diego tested each of these compounds and found that some were potent inhibitors of inflammatory responses of microglia and astrocytes, while others were not. When one of these compounds was tested in vivo, it was found to strongly inhibit inflammation in the brain and to induce remission in a mouse model of multiple sclerosis.

Although estrogen itself can be neuroprotective, its lack of ability to induce the anti-inflammatory activity of estrogen receptor  led to a search for endogenous or internal molecules that might have similar activities to the synthetic compounds. Saijo worked with Andrew Li, MD, assistant adjunct professor of medicine at UC San Diego, to ultimately identify ADIOL as the endogenous regulator of estrogen receptor  activity. Notably, Saijo and Li found that the amount of ADIOL that could be produced by microglia was regulated by signals that control the magnitude and duration of inflammatory responses

"We think it possible that mutations in the genes encoding the key enzymes for the generation of ADIOL, or their inappropriate down-regulation, could contribute to pathological forms of inflammation," Glass said.

These findings raise the possibility that women are more susceptible to certain inflammatory diseases, such as MS, because their higher levels of estrogens potentially antagonize the anti-inflammatory actions of ADIOL in the brain. A similar argument might also help explain some of the adverse effects of estrogen administration on the brain in post-menopausal women.

Glass noted, however, that much research remains to be done. The precise relationship between brain inflammation and neurodegenerative disease, for example, is not fully understood. Similarly, it's not known whether people naturally produce different amounts of ADIOL. And researchers have only identified the ADIOL-estrogen connection in an MS mouse model. Glass said he and colleagues will next look at animal models for Alzheimer's, Parkinson's and HIV-dementia.

Co-authors of the study include Jana G. Collier, UCSD Department of Cellular and Molecular Medicine.

Funding for this study was provided by the National Institutes of Health.

Why Cancer 'Smart Drugs' May Not Be So Smart

ScienceDaily (May 12, 2011) — Some of the most effective and expensive cancer drugs, dubbed "smart drugs" for their ability to stop tumors by targeting key drivers of cancer cell growth, are not effective in some patients. In two related studies, Yale School of Medicine researchers examined one such driver, the EGF receptor (EGFR), and found that a decoy receptor might be limiting the amount of drug that gets to the intended target.

A field of cells engineered to express human sEGFR, a cancer biomarker. 

"We know that smart drugs like Cetuximab are not always effective in the cancer cells they're supposed to target because there are no positive predictive markers for selecting the patients who will benefit from treatment with EGFR-targeted therapies, including EGFR itself," said lead author Nita Maihle, professor in the Departments of Obstetrics, Gynecology & Reproductive Sciences and of Pathology at Yale School of Medicine. "Why would a patient be given an expensive drug if it doesn't work? Our studies provide new insight into this paradoxical EGFR testing conundrum."

In a study published recently in the journal Cancer, Maihle and her team isolated a protein from human blood that looks like EGFR, but is actually a closely related variant called serum sEGFR. They showed that Cetuximab binds equally as well to serum sEGFR as it does to the intended EGFR cancer target.

Those study results showed that sEGFR might act as a decoy receptor in the blood of cancer patients, tying up Cetuximab and therefore limiting the amount of Cetuximab that actually gets to the intended target.

Such limitations may, in part, provide an explanation for the failure of two large phase III clinical trials on Cetuximab in colorectal cancer patients, since serum sEGFR concentrations are highly variable in cancer patients. These studies suggest that serum sEGFR should be measured and considered prior to treatment with Cetuximab. Other research has supported this concept by showing that serum sEGFR concentration changes in response to treatment with Cetuximab.

In their second related study, published online in the current issue of the journal Biochemistry, Maihle and her team show that newly developed reagents to measure sEGFR in blood and other human tissues can detect a second unrelated cell surface protein in tumor cells: alpha-5 integrin.

"This important finding suggests that the naturally occurring sEGFR protein may play a complex role in cell adhesion and migration -- two cellular processes important in the spread of cancer," said Maihle, who is a member of Yale Cancer Center. "Together these studies demonstrate an unanticipated level of complexity in EGFR signaling and assay development, and suggest new ways to overcome current challenges associated with clinical testing for this important cancer target."

The studies were funded by the National Cancer Institute, Susan G. Komen for the Cure, and the Marsha Rivkin Center for Ovarian Cancer Research.

Other authors on the Biochemistry study include Jason A. Wilken, Andre T. Baron, Ramsey A. Foty and Daniel J. McCormick.

'Fasting Pathway' Points the Way to New Class of Diabetes Drugs

ScienceDaily (May 12, 2011) — A uniquely collaborative study by researchers at the Salk Institute for Biological Studies uncovered a novel mechanism that turns up glucose production in the liver when blood sugar levels drop, pointing towards a new class of drugs for the treatment of metabolic disease.

Left: In liver cells, so-called class II HDACs (shown in green) are usually sequestered in the nucleus. Right: In response to glucagon, HDACs quickly move into the nucleus, where they help turn on genes needed for the production of glucose in the liver.

Their findings, published in the May 13, 2011, issue of the journal Cell, revealed a crucial role for so called histone deacetylases (HDACs), a group of enzymes that is the target of the latest generation of cancer drugs. HDACs get sugar production rolling when blood glucose levels run low after prolonged periods of fasting or during the night.

"In liver cells, so-called class II HDACs are usually sequestered outside the nucleus but in response to fasting signals they quickly shuttle into the nucleus where they help turn on genes needed for glucose production," says Howard Hughes Medical Institute early career scientist Reuben J. Shaw, Ph.D., an assistant professor in the Molecular and Cell Biology Laboratory. "Thus drugs that specifically inhibit HDACs involved in gluconeogenesis may be very useful for the treatment of diabetes and metabolic syndrome."

A delicate and tightly regulated balance between de novo glucose production in liver and caching surplus glucose in muscle and fat tissue keeps our blood sugar levels from fluctuating erratically and causing irreparable damage to cells and tissues in the body.

After a meal, insulin instructs muscle cells to squirrel away glucose for later use and turns off sugar production in the liver ensuring that blood sugar levels don't rise too high. Conversely, the fasting hormone glucagon signals liver cells to flip on glucose production when supplies run low.

In many patients with type II diabetes, however, the body turns a deaf ear to insulin's urgent message and as a result the liver acts like a sugar factory on overtime, churning out glucose throughout the day, even when blood sugar levels are high. The most widely used drug to control blood glucose levels in type II diabetics is currently metformin.

"Metformin is originally derived from a plant found in Western Europe called 'French lilac' or 'Goat's Rue' because goats didn't like to eat it," says Shaw. "They steered clear of the plant because it contains a compound that acts to naturally lower blood glucose in animals that eat it-to prevent them from eating it again."

A few years ago, Shaw had discovered how metformin helps insulin to control glucose levels. It binds to a "metabolic master switch" known as AMPK that blocks glucose production in the liver. Trying to identify novel targets of AMPK that might be relevant to diabetes Maria Mihaylova, a graduate student in the Shaw laboratory, focused her efforts on a family of HDACs known as class II HDACs. They function as negative regulators of gene activity by stabilizing the tightly coiled structure of DNA in chromosomes, making it inaccessible to proteins that transcribe DNA.

"We identified class II HDACs as direct targets of AMPK in a bioinformatics-based screen, but we didn't know which genes they might regulate in liver since they weren't even known to be found there," says Mihaylova. Working closely with Howard Hughes Medical Institute Investigator Ronald M. Evans, a professor in the Salk Institute's Gene Expression Laboratory, and his team, Mihaylova found that inhibiting class II HDACs shut down genes encoding enzymes needed to synthesize glucose in liver.

In collaboration with her colleagues in Marc Montminy's lab, a professor in the Clayton Laboratories for Peptide Biology and like Shaw and Evans a member of the Center for Nutritional Genomics at the Salk Institute, Mihaylova discovered that HDACs themselves associated with the DNA regulatory elements controlling the expression of the glucose synthesizing enzymes, but they only flocked there after she had treated cells with the fasting hormone glucagon.

"In response to the glucagon, chemical modifications on class II HDACs are removed and they can translocate into the nucleus," she explains. There, they bind to FOXO, a key metabolic regulator, which had been shown previously to be shut down by insulin.

"It came as a big surprise that FOXO is activated by glucagon," explains Shaw. Further experiments confirmed that the genetic suppression of class II HDACs in liver cells led to an increase in acetylated FOXO, which now can neither bind DNA nor activate the genes encoding glucose-synthesizing enzymes.

A parallel study, led by Montminy and published in the same issue of Cell as Shaw's paper, shows that in fruit flies, FOXO not only controls the expression of a fat-digesting enzyme but is activated by a glucagon-like hormone in a manner similar to human FOXO. "The central circuitry of how animals regulate metabolism in response to fasting and feeding is conserved from fly all the way to man emphasizing the importance of class II HDACs in coordinating how different hormones direct the creation and use of glucose," says Shaw, who is a co-author on Montminy's paper.

Up to this point, all experiments had been performed in cultured cells but Shaw and this team were really interested in whether class II HDACs controlled blood glucose in mouse models of diabetes. Strikingly, suppression of all three HDACs simultaneously restored blood glucose levels to almost normal in four different models of type 2 diabetes.

"These exciting results show that drugs that inhibit the activity of class II HDACs may be worthwhile to be pursued as potential diabetes drugs," says Shaw. Recently, many drug companies have been developing HDAC inhibitors as anti-cancer drugs, so Shaw speculates that some of these compounds, which may or may not be useful for cancer, could have therapeutic potential for the treatment of insulin resistance and diabetes.

"The key will be to specifically block HDACs involved in glucose control," he says "but the fact gluconeogenesis takes place in the liver makes this task easier as most drugs sooner or later travel to the liver once they hit the bloodstream." Shaw next plans to test whether these glucose loving HDACs may also play roles in certain forms of cancer as well.

Researchers who also contributed to the work include Debbie S. Vasquez and Pierre-Damien Denechaud in the Molecular and Cell Biology Laboratory, Kim Ravnskjaer in the Clayton Laboratories for Peptide Biology, Ruth T. Yu, Jacqueline G. Alvarez and Michael Downes in the Gene Expression Laboratory.

This work was supported by grants from the National Institutes of Health, the American Diabetes Association, the Howard Hughes Medical Institute, and significant support for this study came from The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust.

The Center for Nutritional Genomics was established in 2008 with a grant from The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust to specifically study fundamental mechanisms underlying the development and treatment of diabetes and metabolic disease.