Como diagnosticar o Transtorno Bipolar em crianças e adolescentes

ALERTA

O documento abaixo é de autoria do Colégio Europeu de Neuropsicofarmacologia, uma entidade de pesquisas pan-europeia, sem fins lucrativos.

O objetivo da publicação é orientar médicos e profissionais de saúde quanto aos estudos mais recentes no diagnóstico e tratamento de transtornos de humor, sobretudo o chamadotranstorno bipolar, em crianças e adolescentes.

Seu conteúdo não deve ser usado por leigos em substituição ao parecer médico. O diagnóstico e o tratamento de qualquer condição só podem ser feitos e recomendados por profissionais médicos especializados.

O Cérebro Emocional na Juventude

Como diagnosticar e tratar transtornos de humor em crianças e adolescentes

Diagnosticar o transtorno bipolar em adolescentes já se estabeleceu como prática médica, apesar das muitas vozes contra uma eventual "medicalização" de situações que não deveriam ser sujeitas a tratamentos.

Com isto, se a bipolaridade existe realmente em crianças é um assunto que permanece controverso entre os cientistas, apesar de numerosos estudos que têm sido realizados sobre este tema nos últimos 15 anos.

Como o diagnóstico de transtorno bipolar em crianças vem aumentando ao longo dos últimos dez anos, clínicos, pesquisadores, pais e outras pessoas que cuidam de crianças ficam se perguntando ao que se deve este aumento dramático no diagnóstico de transtorno bipolar pediátrico (Dickstein, 2010):

Trata-se de um melhor reconhecimento de um distúrbio psiquiátrico importante, ou deve-se a um excesso de diagnósticos, diagnósticos equivocados, ou uma moda?

Em resposta a este aumento, tem crescido também o interesse tanto clínico quanto de pesquisa nas doenças bipolares pediátricas, incluindo um re-exame dos critérios para o diagnóstico desta condição com base nas melhores descobertas científicas da neurobiologia.

Transtorno bipolar

Clinicamente, o transtorno bipolar é uma desordem afetiva grave, na qual o humor tipicamente oscila do pólo maníaco da euforia e/ou da irritabilidade extrema, à depressão e perda de interesse ou prazer.

Episódios mistos são caracterizados pela apresentação simultânea de sintomas maníacos e depressivos.

O transtorno bipolar pode ser dividido em dois subtipos principais - transtorno bipolar tipo I e transtorno bipolar tipo II -, embora a expansão do espectro bipolar possa ser de relevância clínica.

O transtorno bipolar tipo I é caracterizado por um histórico de pelo menos um episódio maníaco, com ou sem sintomas depressivos.

O transtorno bipolar tipo II é caracterizado pela presença tanto de sintomas depressivos quanto de uma forma menos grave de mania ("hipomania").

Os períodos entre os episódios agudos podem durar meses, ou mesmo anos, no início do curso da doença, mas depois os períodos livres de sintomas tendem a diminuir. O chamado "ciclo rápido" é uma variante específica no seguimento da doença que é definida pela ocorrência de quatro ou mais episódios por ano.

O transtorno bipolar em crianças e adolescentes

O transtorno bipolar é um problema de saúde significativo devido ao seu início precoce e sua evolução crônica, podendo durar por toda a vida, com recaídas e forte incapacitação.

Em crianças e adolescentes, a doença resulta em consideráveis limitações funcionais e altas taxas de internação psiquiátrica (Axelson et al., 2006).

De acordo com estudos retrospectivos, 20% dos adultos com transtorno bipolar tiveram seus primeiros sintomas antes da idade de 20 anos (Lish et al, 1994; Perlis et al, 2004).

Diagnóstico do transtorno bipolar

Para diagnosticar o transtorno bipolar I em adolescentes, são usados critérios para adultos (DSM-IV), exceto que (Diretrizes NICE, 2006):

• Mania deve estar presente.
• Euforia deve estar presente na maioria das vezes (no decurso dos últimos 7 dias).
• Irritabilidade deve ser observada se é episódica, grave, se resulta em disfunção e se não é de caráter ou está fora de sintonia com o contexto.

A fenomenologia específica do transtorno bipolar em adolescentes é caracterizada por (Birmaher et al, 2006; Carlson et al, 1994..):

• Episódios mais heterogêneos do que os puramente maníacos.
• Irritabilidade frequente e comportamento agressivo
• Características psicóticas em 30% dos episódios agudos (os quais podem levar a erros de diagnóstico em 50% dos casos).
• Perfil de ciclagem rápida observada mais frequentemente.
• Desinibição sexual.
• Altas taxas de comorbidades com o Transtorno de Déficit Atenção/Hiperatividade (TDAH), abuso de substâncias e transtornos de ansiedade e conduta.

Características clínicas, tais como euforia, grandiosidade, hipersexualidade, pensamentos competitivos e diminuição da necessidade de sono são típicos de manias associadas com transtorno bipolar primário, a fim de distingui-lo de pacientes com TDAH primária (Birmaher et al., 2006).

Quanto mais jovem for a criança, mais rara é a [ocorrência da] condição de transtorno bipolar.

No entanto, não há dúvida de que um número substancial de pré-adolescentes tem sintomas de mania, geralmente sobrepostos a uma série de diferentes condições psiquiátricas e desenvolvimentais (Carlson, 2005).

Estudos recentes têm mostrado que "sintomas maníacos" em crianças podem ser mais comuns do que se pensava. A necessidade de evitar confusão terminológica com o transtorno bipolar é agora consensual (Dickstein, 2010).

Se os sintomas maníacos crônicos em crianças representam (1) um distúrbio de desenvolvimento que vai mudar durante a vida adulta; (2) o surgimento precoce do transtorno bipolar I; (3) um novo subtipo do transtorno bipolar (por exemplo, crônico com ciclagem rápida); ou (4) um risco de desenvolvimento posterior do transtorno bipolar I (fenótipo estreito) ainda precisa de mais investigação (Carlson, 2005).

Uma visão desenvolvimental é crucial para entender o complexo de sintomas maníacos em crianças e adolescentes.

Existe um continuum entre transtorno bipolar pediátrico e bipolar tipo I em adolescentes?

Há muito poucos argumentos para apoiar a hipótese de que o transtorno bipolar em adolescentes (episódios de doença claramente definidos e os chamados períodos eutímicos, sem sintomas) e o chamado "transtorno bipolar pediátrico" são a mesma doença ou dois transtornos relacionados em um continuum comum.

Além disso, os jovens com transtorno bipolar e TDAH comórbido tendem a ser menos sensíveis às drogas usadas no transtorno bipolar, sugerindo que sintomas maníacos crônicos comórbidos com TDAH em jovens podem não ser a mesma condição ou um continuum em vez de um transtorno bipolar ciclóide típico (Consoli et al ., 2007).

Uma nova abordagem sugere um sistema fenotípico de mania juvenil consistindo de um fenótipo restrito, dois fenótipos intermediários e um fenótipo amplo (Leibenluft et al., 2003). O fenótipo estreito de mania inclui principalmente adolescentes com episódios claros de mania eufórica.

Por outro lado, o fenótipo amplo, chamado "Desregulação Grave do Humor" é apresentado por pacientes mais jovens que têm um curso crônico, não-episódico da doença, que não inclui os sintomas característicos da mania, mas compartilha com os fenótipos mais estreitos os sintomas de irritabilidade severa e hiperatividade tipo TDAH.

De fato, estes pacientes parecem responder melhor a tratamento farmacológicos e não-farmacológicos tipo ADHD (Waxmonsky et al., 2008).

Esta abordagem e pesquisas posteriores deram origem ao novo diagnóstico de Transtorno do Temperamento Irregular com Disforia (TTID), o que significa uma mudança potencial no sistema de classificação de diagnóstico do DSM-V agendado para publicação em maio de 2013.

No entanto, um diagnóstico de TTID exclui o sintoma tipo ADHD de hiperexcitabilidade devido a preocupações de que isto poderia potencialmente levar a um aumento nos diagnósticos de TDAH.

Em geral, tais critérios induziram o surgimento de uma linha incrivelmente produtiva de pesquisas demonstrando diferenças fenomenológicas (curso episódico vs crônico, eufórico vs humor irritável) e iniciando discussões que são relevantes para clínicos e pesquisadores (Dickstein, 2010; Leibenluft, 2011; Masi et al., 2008).

Tratamento do transtorno bipolar na juventude

Terapia farmacológica

O tratamento adequado para crianças e adolescentes com transtorno bipolar tem benefícios essenciais com relação ao desempenho escolar, comprometimento escolar ou profissional, estresse no relacionamento, uso comórbido de substâncias e prevenção de suicídios.

A farmacoterapia da mania compreende os chamados estabilizadores de humor (lítio, por exemplo), os antipsicóticos atípicos ou de segunda geração (ASGs) e antipsicóticos típicos (clorpromazina).

O uso de estabilizadores do humor ou antipsicóticos no tratamento de crianças e adolescentes parece ter valor limitado quando ocorre uma condição de comorbidade como a TDAH, a menos que o comportamento agressivo seja o sintoma-alvo (Consoli et al., 2007).

Efeitos subjetivos adversos desempenham um papel central na experiência de tomar drogas antipsicóticas (Moncrieff et al., 2009).

Em adultos, os antipsicóticos de segunda geração (ASGs) têm mostrado uma boa relação benefício/risco no transtorno bipolar, com uma baixa frequência de síndrome motora extrapiramidal (SME) e uma frequência moderada de efeitos metabólicos adversos, como a síndrome metabólica e diabetes.

Ainda assim, o conhecimento disponível sobre o uso de ASGs em crianças e adolescentes é limitado.

Para avaliar a relação benefício/risco de ASGs em crianças e adolescentes, uma meta-análise bayesiana com um total de 4.015 pacientes analisou recentemente 41 estudos controlados de curto prazo (3 semanas) que avaliaram os efeitos adversos dos ASGs em jovens, incluindo 12 em jovens com transtorno bipolar (Cohen et al., submetido para publicação).

Em comparação com adultos, descobriu-se que os jovens são mais vulneráveis aos efeitos adversos dos ASGs. Todos os ASGs aumentaram o risco de sonolência/sedação.

Além disso, em comparação com o placebo, foram observados significativas alterações relacionadas com o tratamento com substâncias específicas sobre o ganho de peso, variáveis metabólicas (incluindo prolactina) e sintomas motores-extrapiramidais.

Os antipsicóticos de segunda geração (ASGs) representam um tratamento eficaz para crianças e adolescentes com transtorno bipolar, de acordo com o que diferentes perfis de tolerabilidade devem ser considerados na tomada de decisão de tratamento (Cohen et al., submetido para publicação).

Terapias não-farmacológicas

Além do tratamento farmacológico, estratégias educacionais e psicossociais, incluindo apsicoterapia, a promoção da adesão ao tratamento e a educação dos pacientes e suas famílias são essenciais no tratamento do transtorno bipolar na juventude, a fim de melhorar o resultado do tratamento.

Em caso de não-resposta ao tratamento farmacológico, a eletroconvulsoterapia (ECT) tem-se mostrado um tratamento seguro e eficaz tanto para os episódios maníacos quanto para os depressivos em adolescentes com doença grave (Cohen et al., 1997).

Com relação ao resultado a longo prazo de adolescentes que recebem ECT, os resultados sugerem que os adolescentes submetidos à ECT para o transtorno bipolar não diferem no funcionamento social e escolar subsequente de controles cuidadosamente combinados (Taieb et al., 2002), e adolescentes tratados com a ECT não sofrem danos cognitivos mensuráveis em um acompanhamento de longo prazo (Cohen et al., 2000).

Além disso, uma avaliação das experiências e atitudes de pacientes e pais em relação ao uso da ECT na adolescência indica que, apesar das visões negativas sobre a ECT na opinião pública, os adolescentes submetidos ao tratamento e seus pais compartilham atitudes globais positivas em relação à ECT (Taieb et al., 2001).

Perspectivas para o futuro

Na última década, estudos de imageamento estrutural e funcional através de ressonância magnética (MRI, fMRI) geraram uma maior compreensão da neurobiologia do transtorno bipolar em crianças e adolescentes.

Uma vez que as descobertas atuais indicam que os jovens com transtorno bipolar têm alterações fundamentais nas interações cérebro/comportamento que estão na base do processamento emocional, estudos futuros poderiam avaliar como medicamentos ou psicoterapias podem melhorar essas interações cérebro/comportamento (Dickstein, 2010).

O Colégio Europeu de Neuropsicofarmacologia (ECNP) dá suporte a redes de clínicos que buscam melhorar o tratamento em crianças com transtorno bipolar. Como a intervenção precoce pode melhorar o diagnóstico, estudos de tratamento são um objetivo importante para futuras pesquisas (Goodwin et al., 2008).

Conclusão

Nos anos recentes, tem sido observado um aumento considerável no número de crianças e adolescentes avaliados, diagnosticados e tratados para a doença bipolar.

Sintomas tipo bipolar são bastante frequentes em crianças pré-púberes, mas a idade a partir da qual o transtorno bipolar pode ser diagnosticado permanece controversa.

Descobertas neurobiológicas recentes têm avançado nossa compreensão das funções e disfunções emocionais na juventude.

Aspectos desenvolvimentais e fatores ambientais são cruciais com relação ao surgimento e progressão do transtorno bipolar em crianças e adolescentes. Do ponto de vista do desenvolvimento, o transtorno bipolar em adolescentes e o chamado "transtorno bipolar pediátrico" não são a mesma doença, ou dois transtornos relacionados em um continuum comum.

O diagnóstico diferencial é importante para distinguir o transtorno bipolar do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) ou transtornos de conduta em crianças e adolescentes.

O tratamento do transtorno bipolar em jovens compreende estratégias farmacológicas e não-farmacológicas. Diferenças no perfil de tolerabilidade à medicação devem ser consideradas na tomada de decisões sobre o tratamento e na otimização da relação benefício/risco.

Nos próximos anos, o reconhecimento e o diagnóstico do transtorno bipolar em crianças deverá ser mais fortemente baseado em marcadores biológicos, tais como a estrutura do cérebro e os circuitos neurais. Combinada com o histórico clínico, esta abordagem deverá resultar em diagnósticos e tratamentos melhores, mais específicos e mais precisos.

Breakthrough Technology Identifies Prostate Cancer Cells

ScienceDaily (Sep. 20, 2011) — A team of researchers at UC Santa Barbara has developed a breakthrough technology that can be used to discriminate cancerous prostate cells in bodily fluids from those that are healthy.

Cancerous and non-cancerous cells are incubated with silver nanoparticle biotags, and then analyzed by shining the red laser on them. The biotags are shown on the cells' surface. Those glowing red in the middle are the cancer biomarkers, and those glowing green are standard biomarkers that bind to many cell types. A high ratio of red to green is found on the cancer cells.

The findings are published this week in the Proceedings of the National Academy of Sciences.

While the new technology is years away from use in a clinical setting, the researchers are nonetheless confident that it will be useful in developing a microdevice that will help in understanding when prostate cancer will metastasize, or spread to other parts of the body.

"There have been studies to find the relationship between the number of cancer cells in the blood, and the outcome of the disease," said first author Alessia Pallaoro, postdoctoral fellow in UCSB's Department of Chemistry and Biochemistry. "The higher the number of cancer cells there are in the patient's blood, the worse the prognosis.

"The cancer cells that are found in the blood are thought to be the initiators of metastasis," Pallaoro added. "It would be really important to be able to find them and recognize them within blood or other bodily fluids. This could be helpful for diagnosis and follow-ups during treatment."

The researchers explained that although the primary tumor does not kill prostate cancer patients, metastasis does. "The delay is not well understood," said Gary Braun, second author and postdoctoral fellow in the Department of Molecular, Cellular, and Developmental Biology. "There is a big focus on understanding what causes the tumor to shed cells into the blood. If you could catch them all, then you could stop metastasis. The first thing is to monitor their appearance."

The team developed a novel technique to discriminate between cancerous and non-cancerous cells using a type of laser spectroscopy called surface enhanced Raman spectroscopy (SERS) and silver nanoparticles, which are biotags.

"Silver nanoparticles emit a rich set of colors when they absorb the laser light," said Braun. "This is different than fluorescence. This new technology could be more powerful than fluorescence."

The breakthrough is in being able to include more markers in order to identify and study unique tumor cells that are different from the main tumor cells, explained Pallaoro. "These different cells must be strong enough to start a new tumor, or they must develop changes that allow them to colonize in other areas of the body," she said. "Some changes must be on the surface, which is what we are trying to detect."

The team is working to translate the technology into a diagnostic microdevice for studying cancer cells in the blood. Cells would be mixed with nanoparticles and passed through a laser, then discriminated by the ratio of two signals.

The two types of biotags used in this research have a particular affinity that is dictated by the peptide they carry on their surface. One type attaches to a cell receptor called neuropilin-1, a recently described biomarker found on the surface membrane of certain cancer cells. The other biotag binds many cell types (both cancerous and non-cancerous) and serves as a standard measure as the cells are analyzed.

In this study, the team mixed the two biotags and added them to the healthy and tumor cell cultures. The average SERS signal over a given cell image yielded a ratio of the two signals consistent with the cells' known identity.

Pallaoro said she believes the most important part of the new technique is the fact that it could be expanded by adding more colors -- different particles of different colors -- as more biomarkers are found. The team used a new biomarker discovered by scientists at UCSB and the Sanford Burnham Medical Research Institute.

The senior author of the paper is Martin Moskovits, professor in UCSB's Department of Chemistry and Biochemistry.

Natural Therapies: Cardiologists Examine Alternatives to Halt High Blood Pressure

ScienceDaily (Sep. 20, 2011) — More and more, patients show up to appointments with hypertension expert John Bisognano, M.D., Ph.D. carrying bags full of "natural" products that they hope will help lower their blood pressure. And like most physicians, Bisognano doesn't always know if these products will do any good, or if they will cause any harm.

Mistletoe. Mistletoe extract, used in traditional Chinese medicine to treat hypertension, was identified as a potential treatment. Mistletoe extract reduced blood pressure in animal studies, but experts caution that it may be toxic at high doses.

"Right now we're seeing a cultural shift where an increasing number of people want to avoid standard pharmaceuticals," said Bisognano, professor of Medicine and director of Outpatient Cardiology at the University of Rochester Medical Center. "We're also seeing a growing number of patients who require a large number of drugs to control their blood pressure and are looking for something else to help manage it."

In an effort to better educate health care professionals and patients, Bisognano and Kevin Woolf, M.D., a cardiology fellow at the Medical Center, conducted the most comprehensive review to date of the evidence behind a wide range of non-drug interventions for the treatment of high blood pressure. The review is featured in the September issue of the Journal of Clinical Hypertension.

Woolf said there is not enough data to recommend any of these alternative options on a routine basis, but on an individual basis he thinks they are useful. "Patients have different backgrounds and different approaches to living their lives," said Woolf. "This is where the art of medicine comes in; getting to know patients and what they will and will not embrace can help physicians identify different therapies that suit their patients' habits and that will hopefully make a difference for them."

Woolf and Bisognano, who is a member of the editorial board of the Journal of Clinical Hypertension, emphasize that all patients with hypertension should adhere to the low-salt DASH diet, which is high in fiber, low in fats and incorporates lots of fruits and vegetables, and follow an exercise and weight loss regimen -- lifestyle modifications recommended by the American Heart Association. Any alternative options should be considered for use in addition to these lifestyle changes.

When it comes to safety, Bisognano adds, "These alternative options are usually harmless, except when they keep patients from taking medications they need to take. If a patient is taking a supplement instead of something that we know is useful, that could be a problem."

Dietary Supplements

The shining star among supplements is coenzyme Q10, an enzyme involved in energy production that also acts as an antioxidant. Patients with hypertension tend to have lower levels of the enzyme, and a meta-analysis -- an overarching analysis of past studies -- found that treatment with coenzyme Q10 supplements significantly reduced blood pressure.

Woolf noted that "Coenzyme Q10 has a pretty profound effect on blood pressure, but whenever research is based on a collection of other data you have to have some skepticism." Woolf said he still thinks the compound is promising.

Woolf also found that potassium helps lower blood pressure, and there is evidence that increasing the amount of potassium we get through the foods we eat could carry some of the same mild benefits as taking supplements.

Herbal Remedies

The potential herbal remedies Woolf identified include mistletoe extract, used in traditional Chinese medicine to treat hypertension. Mistletoe extract reduced blood pressure in animal studies, but Woolf cautions that it may be toxic at high doses. The extract from Hawthorn, a type of tree, is also used, but provides only a slight reduction in blood pressure. Conversely, Woolf uncovered a handful of herbal remedies -- St. John's wort, ephedra/ma huang, yohimbine and licorice -- that may increase blood pressure.

Woolf and Bisognano stress that the Food and Drug Administration does not regulate dietary and herbal supplements the way they regulate traditional pharmaceuticals. They say health care providers and patients need to be aware that the safety of these products is not always rigorously established and that formulations can vary.

Acupuncture/Meditation

Research on both practices is mixed -- the types of patients included, the methods used, and the results, which vary from study to study. While there is no conclusive evidence that either lowers blood pressure, researchers found that acupuncture reduces blood pressure compared to placebo in patients also taking anti-hypertensive medications, while in a meta-analysis, transcendental meditation appeared to lower blood pressure. Other techniques that may provide some benefit include Zen Buddhist meditation and Qi Gong.

Devices

Some devices developed in recent years involve a medical procedure, while others use technology that requires patients to participate in various exercises.

Those that involve a procedure include the implantable Rheos®device, which regulates blood pressure much like a pacemaker regulates heart rhythm, and the Symplicity® catheter system, which ablates or destroys nerves around the kidneys that send inappropriate signals to the brain to increase blood pressure. Both are designed for patients with difficult-to-treat hypertension and led to significant drops in blood pressure in clinical trials. They are only available to research participants at this time.

Two devices that patients can use in the comfort of their own homes are the RESPeRATE breathing device and the Zona Plus hand drip device. The RESPeRATE system uses a breath sensor and gives patients feedback through headphones to help them slow their breathing, which research suggests benefits blood pressure. If used 15 minutes a day, studies show RESPeRATE leads to a modest decrease in hypertension.

The Zona Plus is a device that patients grip in either hand and perform multiple sets of squeezing at different levels in response to electronic cues. Bisognano says there is no good explanation as to why this works, but studies found the device decreased hypertension in patients using it three days a week for at least eight weeks. Patients can buy both devices for between $300 and $400, and Bisognano suggests them to interested patients.

Shaping Up: Controlling a Stem Cell's Form Can Determine Its Fate

ScienceDaily (Sep. 20, 2011) — "Form follows function!" was the credo of early 20th century architects making design choices based on the intended use of the structure. Cell biologists may be turning that on its head. New research by a team working at the National Institute of Standards and Technology (NIST) reinforces the idea that stem cells can be induced to develop into specific types of cells solely by controlling their shape. The results may be important to the design of materials to induce the regeneration of lost or damaged tissues in the body.

Bone-like cell growth on nanofibers: Confocal microscope images detail the growth of a human bone marrow stromal cell (actin filaments in the cell "skeleton" are stained orange) on a nanofiber scaffold (green). The structure of thin fibers encourages stem cells to develop into the elongated, branched form characteristic of mature bone cells. 

Tissue engineering seeks to repair or re-grow damaged body tissues, often using some form of stem cells. Stem cells are basic repair units in the body that have the ability to develop into any of several different forms. The NIST experiments looked at primary human bone marrow stromal cells, adult stem cells that can be isolated from bone marrow and can "differentiate" into bone, fat or cartilage cells, depending.

"Depending on what?" is one of the key questions in tissue engineering. How do you ensure that the stem cells turn into the type you need? Chemical cues have been known to work in cases where researchers have identified the proper additives -- a hormone in the case of bone cells. Other research has suggested that cell differentiation on flat surfaces can be controlled by patterning the surface to restrict the locations where growing cells can attach themselves.

The experiments at NIST are believed to be the first head-to-head comparison of five popular tissue scaffold designs to examine the effect of architecture alone on bone marrow cells without adding any biochemical supplements other than cell growth medium. The scaffolds, made of a biocompatible polymer, are meant to provide a temporary implant that gives cells a firm structure on which to grow and ultimately rebuild tissue. The experiment included structures made by leaching and foaming processes (resulting in microscopic structures looking like clumps of insect-eaten lettuce), freeform fabrication (like microscopic rods stacked in a crisscross pattern) and electrospun nanofibers (a random nest of thin fibers). Bone marrow stromal cells were cultured on each, then analyzed to see which were most effective at creating deposits of calcium -- a telltale of bone cell activity. Microarray analysis also was used to determine patterns of gene expression for the cultured cells.

The results show that the stem cells will differentiate quite efficiently on the nanofiber scaffolds -- even without any hormone additives -- but not so on the other architectures. The distinction, says NIST biologist Carl Simon, Jr., seems to be shape. Mature bone cells are characteristically long and stringy with several extended branches. Of the five different scaffolds, only the nanofiber one, in effect, forces the cells to a similar shape, long and branched, as they try to find anchor points. Being in the shape of a bone cell seems to induce the cells to activate the genes that ultimately produce bone tissue.

"This suggests that a good strategy to design future scaffolds would be to take into account what shape you want to put the cells in," says Simon, adding, "That's kind of a tall order though, you'd have to understand a lot of stuff: how cell morphology influences cell behavior, and then how the three-dimensional structure can be used to control it." Despite the research still to be done on this method, the ability to physically direct cell differentiation by shape alone potentially would be simpler, cheaper and possibly safer than using biochemical supplements, he says.

The work was supported in part by the National Institute of Dental and Craniofacial Research, National Institutes of Health.

Certain Heavy Metals Boost Immunity, Study Suggests

ScienceDaily (Sep. 20, 2011) — A new natural defense mechanism against infections has been evidenced by an international team led by researchers from CNRS, Inserm, the Institut Pasteur and the Université Paul Sabatier -- Toulouse III[1]. Zinc, a heavy metal that is toxic at high doses, is used by the cells of the immune system to destroy microbes such as the tuberculosis bacillus or E. coli.

This figure shows a tuberculosis bacillus (M. tuberculosis) in a macrophage. The compartment in which the bacillus resides (a vacuole known as a phagosome) is rich in zinc, which can be seen in the form of small black deposits (zinc sulfate) by electron microscopy after specific treatment. 

Published in the journal Cell Host & Microbe on 14 September 2011, this discovery makes it possible to envisage new therapeutic strategies and test new vaccine candidates.

One of the well-known strategies employed by our immune system to destroy microbes consists in depriving them of essential nutrients such as heavy metals, particularly iron. For the first time, an international study headed by researchers from the Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (CNRS/Université Paul Sabatier -- Toulouse III), the Centre d'Immunologie de Marseille Luminy (CNRS/Inserm/Université de la Méditerranée) and the Institut Pasteur has shown that the reverse is also true: the immune cells are capable of mobilizing reserves of heavy metals, especially zinc, to poison microbes.

This phenomenon has been demonstrated for Mycobacterium tuberculosis, the agent responsible for tuberculosis in humans, which accounts for nearly 2 million deaths worldwide each year, and for Escherichia coli, of which certain strains can cause serious infections of the digestive and urinary systems. In immune system cells (macrophages) that have ingested M. tuberculosis or E. coli, the researchers observed a rapid and persistent accumulation of zinc.

They also observed the production, on the surface of the microbes, of numerous proteins whose role is to "pump out," in other words eliminate, heavy metals. In macrophages, the microbes are thus exposed to potentially toxic quantities of zinc and they try to protect themselves against intoxication by synthesizing these pumps. Inhibiting the pumps through genetic engineering provides proof of evidence: M. tuberculosisand E. coli become even more sensitive to destruction by macrophages.

Zinc, although toxic when ingested in too high quantities, is therefore beneficial for the immune system, particularly because it is used by macrophages to poison microbes. Equivalent mechanisms could exist for other heavy metals such as copper. These results have very concrete clinical implications. In particular, they re-open the debate on dietary supplementation (e.g. with zinc) and they may also lead to new antibiotics that would block the action of microbial pumps on metals or to new attenuated vaccine strains, which have already been tested as vaccine candidates.