Cientistas cultivam células-tronco intestinais em laboratório

Regeneração semanal

Cientistas da Universidade de Barcelona, na Espanha, conseguiram pela primeira vez identificar e cultivar em laboratório células-tronco intestinais.

Ao longo da vida, as células-tronco intestinais regeneram a camada interna dos nossos intestinos em uma base semanal.

Os cientistas tinham indícios da presença dessas células há décadas, mas elas nunca haviam sido isoladas.

A descoberta, publicada na revista Nature Medicine, pode ter grandes impactos para a medicina regenerativa.

As células-tronco intestinais geram organoides esféricos quando são cultivadas em laboratório (em cima). Sob o microscópio (embaixo), esses organoides revelam sua composição, basicamente células não diferenciadas ou proliferativas, as células do intestino.

Células-tronco do cólon

Cultivar células vivas fora do organismo geralmente exige que as células sejam colocadas em um meio de cultura com a mistura correta de nutrientes.

Contudo, como temos mais de 200 tipos de células no corpo, encontrar a combinação precisa de nutrientes para um determinado tipo de célula não é uma tarefa fácil.

Com isto, cultivar células-tronco humanas em laboratório (in vitro) vinha se mostrando uma tarefa impossível até agora. E isso incluía as chamadas CoSC -colon stem cells, ou células-tronco do cólon.

"Esta é a primeira vez que se tornou possível cultivar CoSCs individuais em laboratório e derivar linhagens de células tronco intestinais humanas em condições laboratoriais bem definidas," afirma Peter Jung, um dos membros da equipe.

Medicina regenerativa

A descoberta dá aos cientistas uma "receita" precisa para isolar as células-tronco do cólon e derivar delas linhagens que podem crescer sem se diferenciar por meses.

"De fato, nós já conseguimos manter as células tronco em um disco de Petri por até 5 meses, ou podemos induzir essas células a se diferenciarem artificialmente, como acontece com elas no interior dos nossos corpos," diz o pesquisador.

Como as células-tronco intestinais regeneram nosso intestino continuamente, os cientistas acreditam que o avanço terá grande impacto sobre a chamada medicina regenerativa, que busca formas de desenvolver novos tecidos, e até novos órgãos, para repor os que se degeneram com o tempo ou por doenças.

Brasileiros descobrem uma das causas da leucemia

Leucemia linfoide aguda

Um artigo descrevendo pela primeira vez uma mutação ativadora na proteína IL7R (Receptor da Interleucina 7) foi publicado hoje pela revista Nature Genetics.

Entre os autores estão os pesquisadores brasileiros Priscila Pini Zenatti, André Silveira, Jörg Kobarg, Silvia Brandalise e José Andrés Yunes, dos Centro Infantil Boldrini, referência nacional em tratamento de câncer infantil, e da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).

A pesquisa levou cinco anos para ser concluída e revela que a proteína IL7R defeituosa leva à proliferação descontrolada das células na leucemia linfoide aguda T (LLA-T).

Foram estudados 201 pacientes com leucemia linfoide aguda T, sendo 68 provenientes do Centro Infantil Boldrini, de Campinas.

Novo alvo para tratamentos

O estudo revelou que cerca de 10% dos pacientes com leucemia linfoide aguda T possuem a mutação IL7R.

Esta descoberta é fruto da pesquisa de Priscila Pini Zenatti, pesquisadora do Boldrini e aluna da Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular do Instituto de Biologia (IB) da Unicamp.

Ela contribui para a identificação e a compreensão de um novo mecanismo, responsável pelo surgimento da leucemia infantil.

Em curto prazo, essa mutação poderá ser usada como um novo alvo para o desenvolvimento de drogas específicas para o tratamento da leucemia infantil.

Gene defeituoso

"Nos testes com cobaias, os ratinhos que receberam o gene da proteína IL7R defeituosa ficaram doentes, desenvolveram tumores e infiltração de células leucêmicas em diversos órgãos, que ficaram muito aumentados em tamanho, quando comparados com os ratinhos que receberam a proteína normal", afirma Priscila Zenatti.

"Os resultados deste estudo contribuem para o conhecimento das diferentes vias de ativação das proteínas envolvidas na proliferação e maturação das células linfoides.

"Por outro lado, o reconhecimento da proteína IL7R na patogênese da leucemia T-derivada trará novas perspectivas para o desenvolvimento futuro de novas terapias alvo-específicas," comentou a oncologista Silvia Brandalise, que é diretora do Boldrini.

Células-tronco

A proteína IL7R é muito importante para o amadurecimento e a sobrevivência das células-tronco do sangue. Parte das células-tronco sanguíneas irá formar os linfócitos T (um tipo de célula de defesa do organismo), que nascem na medula, migram para o timo (órgão próximo ao coração), onde ocorre o processo de amadurecimento e depois seguem para outros órgãos (linfonodos, baço etc).

"A mutação do IL7R causa a ativação contínua da proteína, contrariando o processo normal de amadurecimento celular, o que leva à proliferação exagerada de linfócitos imaturos", explica a pesquisadora.

Esta mutação está presente em 10% das leucemias linfoide aguda T (LLA-T). "É preciso agora entender se as mutações do IL7R ocorrem ao acaso ou se há algum fator genético ou ambiental que predisponha a ocorrência da mutação e a progressão da célula mutante em leucemia", acrescenta Andrés Yunes.

Aplicação terapêutica

A fim de testar uma potencial aplicação terapêutica destas mutações, os pesquisadores realizaram testes preliminares com algumas drogas que foram capazes de levar à morte células portadoras da proteína mutada.

"Isso já é um bom sinal, pois há casos de câncer onde as células se tornam resistentes ao tratamento. No entanto, ainda serão necessários futuros estudos para minimizar possíveis efeitos colaterais e também estudar a possibilidade de ministrá-las juntamente com outras drogas durante o tratamento das LLA-T", diz Priscila Zenatti.

Os próximos passos do estudo serão concentrados no desenvolvimento de anticorpos e novos fármacos, que reconheçam especificamente a proteína mutada. "A utilização desses anticorpos, como uma nova droga, trará a possibilidade de inativar a proteína mutada sem afetar as células normais do paciente", avalia a pesquisadora.

Leucemia

A leucemia é a forma mais comum de câncer na infância e na adolescência, representando em torno de 30% de todas as neoplasias em crianças menores de 15 anos de idade.

A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) é o tipo de câncer da criança e do adolescente mais frequente no Brasil, com estimativa de 2 mil novos casos por ano, segundo estimativa do Ministério da Saúde.

Já a Leucemia Linfoide Aguda T (LLA-T), subtipo da LLA, corresponde a aproximadamente 15% dos casos de LLA.

O Centro Infantil Boldrini atua há 33 anos no cuidado de crianças e adolescentes com câncer e doenças hematológicas.

Atualmente, está tratando perto 7 mil pacientes de diversas cidades brasileiras e alguns de países da América Latina, a maioria (80%) pelo SUS.

O hospital é considerado um dos centros mais avançados do país, reunindo alta tecnologia em diagnóstico e tratamento especializado, com índice de cura de 70% a 80% em alguns tipos de câncer.

Bactéria do solo ajuda a destruir células de câncer

Bactérias contra o câncer

Nos últimos dias, pelo menos duas pesquisas divulgaram avanços importantes no uso de vírus para combater células cancerígenas.

• Vírus ataca e destrói câncer infantil
• Vírus da vacina contra varíola ataca células cancerígenas

Agora, porém, é a vez das bactérias.

Um grupo de cientistas europeus descobriu que uma linhagem da bactériaClostridium sporogenes - uma bactéria comum no solo - ataca diretamente células tumorais no organismo.

Ação da bactéria

Os esporos da bactéria são injetados no organismo, mas apenas se desenvolvem nas condições encontradas no interior dos tumores sólidos, onde eles produzem uma enzima bacteriana específica.

A seguir, um fármaco anticâncer é injetado separadamente, em uma forma inativa, que os cientistas chamam de "pró-droga".

Quando a pró-droga atinge o tumor, a enzima da bactéria do solo ativa a droga, permitindo que ela destrua apenas as células nas suas vizinhanças, ou seja, as células do próprio tumor.

Como a ação é local, a droga não atinge os tecidos saudáveis, evitando os efeitos colaterais próprios das quimioterapias.

Testes da nova terapia

Os pesquisadores das universidades de Nottingham e Maastricht, no Reino Unido, introduziram um gene no DNA da bactéria C. sporogenes para "melhorar" a enzima produzida pelos esporos.

Isso permite que a enzima seja produzida em quantidades muito maiores quando os esporos atingem o tumor, além de ser mais eficaz na ativação da pró-droga.

Com isto, os médicos esperam obter a autorização para colocar a terapia em testes, que poderiam começar em 2013.

Bactérias que não gostam de oxigênio

"As Clostridia são um antigo grupo de bactérias que se desenvolveram no planeta antes de haver uma atmosfera rica em oxigênio, ou seja, elas se desenvolvem em condições de baixo oxigênio.

"Quando os esporos são injetados em um paciente com câncer, eles só vão crescer em ambientes sem oxigênio, isto é, no centro de tumores sólidos.

"Este é um fenômeno totalmente natural, que não exige alterações fundamentais e é perfeitamente específico. Podemos explorar essa especificidade para matar as células tumorais, mas deixar o tecido saudável incólume," explicou o Dr. Nigel Minton, coordenador da pesquisa.

Se tiver sucesso, a terapia pode se tornar uma solução única para uma grande variedade de tumores sólidos.

Parente da bactéria da tuberculose pode virar vacina contra a doença

Candidato a vacina

Um estudo publicado na edição desta semana da revista Nature relata o desenvolvimento de um novo candidato a vacina contra a tuberculose.

Em estudos animais, o fármaco mostrou-se potente e seguro, embora os efeitos ainda precisem ser potencializados.

Segundo a Organização Mundial da Saúde, a tuberculose mata 1,7 milhão de pessoas todos os anos. No Brasil são quase 5 mil vidas perdidas anualmente.

A proliferação de cepas resistentes aos medicamentos está tornando o desenvolvimento de uma vacina contra a tuberculose uma questão urgente.

Vacina contra a tuberculose

Depois de mais de 80 anos de estudos, os primeiros fármacos candidatos a vacina contra a tuberculose começaram a ser testados em 2009, mas os resultados não são esperados antes de 2016.

• Vacina contra tuberculose para adultos será testada em 2009

A única vacina atualmente usada, a BCG (Bacille Calmette-Guérin), tem-se mostrado inconsistente e não protege contra a tuberculose pulmonar.

Para o Dr. William Jacobs, coordenador da nova pesquisa, uma vacina eficaz contra a tuberculose exige um melhor entendimento dos mecanismos que a bactéria Mycobacterium tuberculosis usa para se evadir das defesas do sistema imunológico humano.

Bactérias parentes

Jacobs e seus colegas trabalharam com uma parente da bactéria da tuberculose, a Mycobacterium smegmatis, que é fatal para camundongos mas não causa problemas para os seres humanos.

Quando um conjunto de genes, chamado ESX-3, é retirado dessa bactéria, ela não consegue mais fugir do sistema imunológico dos animais.

Contudo, retirar esse mesmo conjunto da M. tuberculosis simplesmente mata a bactéria, o que impede sua manipulação para produzir a vacina.

Os cientistas partiram então para substituir o conjunto de genes ESX-3: eles pegaram a M. smegmatis sem ESX-3 e inseriram nela o conjunto análogo da M. tuberculosis, o que aumentou o tempo de vida dos animais em quase três vezes (de 54 para 135 dias).

E os animais que viveram mais apresentaram níveis reduzidos da M. tuberculosis no seu fígado, um efeito inédito.

Esperança

Apesar de animadores, os melhores resultados só foram obtidos em um em cada cinco animais, que viveram mais de 200 dias.

Isto mostra que a vacina ainda terá que ser bastante potencializada antes de ser considerada eficaz.

"Nós nem mesmo sabemos se ela vai funcionar em humanos, mas é certamente um passo significativo no esforço para criar uma vacina melhor contra a tuberculose," concluiu o pesquisador.

Vítimas de derrame são tratadas com saliva de morcego

Solvente de saliva

Pesquisadores britânicos estão realizando testes com saliva de morcegos-vampiros para tratar vítimas de derrames.

Entre os pioneiros no tratamento estão especialistas do Hospital da Universidade de North Staffordshire que estão desenvolvendo um poderoso novo medicamento que utiliza uma proteína na saliva dos animais para dissolver coágulos no cérebro.

Os cientistas buscaram a saliva dos morcegos devido à capacidade que ela tem de tornar o sangue das vítimas dos animais fino o suficiente para que eles possam sorvê-lo.

Horas de esperança

O medicamento já foi testado em duas pessoas e já está sendo considerado pelos pesquisadores como o maior avanço no tratamento de derrames nos últimos 20 anos.

Atualmente, vítimas de derrames precisam receber injeções de drogas capazes de dissolver coágulos em no máximo quatro horas após os ataques terem ocorrido, para que o medicamento ainda surta efeito.

Mas a nova droga derivada da saliva do morcego, chamada desmoteplase, pode ser dada aos pacientes até nove horas após os derrames terem sido registrados.

De acordo com Christine Roff, pesquisadora da Universidade de North Staffordshire, o medicamento ainda está em fase de testes, mas se estes forem bem-sucedidos, a droga poderá ser usada regularmente dentro de três anos.

Brasileiros criam curativo de óleo de açaí para problemas da pele

Queimaduras e dermatites

Pesquisadores do IPEN (Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares) criaram um novo curativo para tratar e curar queimaduras e doenças da pele. como as dermatites.

O curativo alia as propriedades regenerativas do óleo de açaí com os hidrogéis de polivinilpirrolidona (PVP), específicos para lesões de pele.

"A ideia inicial era unir os benefícios do óleo de açaí, que é rico em ácidos graxos essenciais e com um grande poder de regeneração do tecido epitelial, com os hidrogéis PVP, que são os curativos que apresentam bons resultados em casos como queimaduras", relata Ana Carolina Henriques Ribeiro Machado, pesquisadora responsável pela pesquisa.

Regeneração da pele

O dispositivo, que ainda está em fase de testes, irá prevenir e tratar condições anormais da pele, como dermatites, escamações e ressecamento, e auxiliará no processo de regeneração.

Entre os ácidos graxos essenciais presentes no açaí estão os ômega 3, 6 e 9, além de uma grande quantidade de antioxidantes, todos fundamentais para acelerar o processo de regeneração da pele.

• Açaí tem antioxidantes naturais benéficos à saúde

Por outro lado, o hidrogel de PVP funciona como uma espécie de curativo rico em água, que hidrata e não gruda no ferimento. Devido a essas características, o PVP é amplamente utilizado em tecidos ressecados ou que sofreram queimaduras.

Misturando água com óleo

O principal desafio da pesquisa foi unir elementos que não se misturam, como a água e o óleo.

"Pelo PVP ser formado por 90% de água em forma gelatinosa, tivemos dificuldade em misturar a solução de óleo de açaí no dispositivo," conta Ana.

Por meio de radiação controlada, tornou-se possível unir as moléculas e, com isso, formar uma rede que conecta a água ao óleo.

"Os resultados foram animadores, principalmente depois que constatamos que os antioxidantes presentes protegeram a composição de ácidos graxos do óleo de açaí, o que certamente também acontecerá na pele ressaltando os benefícios do açaí ", afirma Ana.

Resultados animadores

Após a inserção do óleo de açaí no dispositivo, foram realizados testes em dois dispositivos diferentes de hidrogel de PVP para verificar a irritação cutânea em animais e a liberação durante 24 horas do óleo sobre o ferimento.

"Os resultados dos testes foram animadores. Eles demonstraram que o sistema foi eficiente na liberação do ativo de açaí e que o produto tem grande potencial de mercado e custo reduzido", conclui Ana.

Serão necessários mais testes in vitro e em animais antes que se iniciem os testes em humanos.

Nova vacina contra HIV atua sobre células imunológicas

Envelope do HIV

Pesquisadores demonstraram uma abordagem inédita para a concepção de uma vacina contra o HIV que usa uma forma alterada do revestimento exterior do próprio HIV, o seu chamado envelope de proteínas.

A equipe demonstrou que é possível projetar envelopes protéicos do HIV que se ligam melhor a receptores celulares B imaturos, criando uma resposta imunológica otimizada.

As pesquisas foram feitas em primatas, o modelo animal tradicional para testes relacionados com o HIV.

Células B imaturas

As células B imaturas são alvos de vacinas e, quando fortemente alvejadas, elas produzem fortes respostas à vacina.

O trabalho da equipe da Universidade de Duke (EUA) concentrou-se em melhorar a capacidade do envelope do HIV para atingir as células B imaturas do sistema imunológico.

"Este é primeiro passo para uma nova forma de fazer vacinas contra o HIV: alvejar células do sistema imunológico imaturo para induzir uma linha de eventos que raramente ocorrem," explica Barton Haynes, um dos autores do estudo.

"Esta rota de pesquisa fornece evidências adicionais sobre o porquê de algumas das abordagens tradicionais anteriores para uma vacina contra o HIV não terem sido bem-sucedidas," completa.

Açúcares no envelope

Uma vacina geralmente usa uma parte do vírus (como uma parte de seu revestimento externo) ou uma forma inofensiva do vírus, para criar uma forte resposta imunológica contra aquele vírus.

Neste novo trabalho, pela primeira vez os pesquisadores construíram um envelope de HIV que tanto se liga melhor aos precursores de anticorpos, como também estimula uma melhor imunidade.

Os pesquisadores descobriram que os açúcares no envelope HIV natural impedem o envelope de se ligar aos receptores B imaturos que se pretende acionar com uma vacina.

Assim, as células B humanas e animais não conseguem produzir anticorpos contra os pontos vulneráveis do envelope do HIV quando se injeta um envelope HIV natural.

"Nós descobrimos que, quando você remove os açúcares das proteínas do envelope, você pode criar um envelope que tem como alvo aqueles receptores celulares B imaturos," disse Haynes.

Key Protein Reveals Secret of Stem Cell Pluripotency

ScienceDaily (Sep. 5, 2011) — A protein that helps maintain mouse stem cell pluripotency has been identified by researchers at the RIKEN Omics Science Center. The finding, published in the August issue of Stem Cells (first published online July 26, 2011), points the way to advances in regenerative medicine and more effective culturing techniques for human pluripotent stem cells.

Diagram of the Ccl2 and leukemia inhibitory factor (LIF) signal pathways integrating into the transcription network. Known LIF signal pathway is shown with black arrow. Our finding of Ccl2 signal pathway for promoting pluripotency is shown as dot black arrow. Abbreviations: IL-6R, interleukin-6 receptor; LIF, leukemia inhibitory factor; LIFR, leukemia inhibitory factor receptor; NC, negative control; PI(3)K, phosphoinositide 3-kinase. 

Through their capacity to differentiate into any other type of cell, embryonic stem cells (ES cells) and induced-pluripotent stem cells (iPS cells) promise a new era of cell-based treatments for a wide range of conditions and diseases. Cultivating such cells, however, commonly relies on the use of so-called "feeder" cells to maintain pluripotency in cell culture conditions. Feeder cells keep stem cells in their undifferentiated state by releasing nutrients into the culture medium, but they have the potential to introduce contamination which, in humans, can lead to serious health risks.

Previous research has shown that mouse pluripotent stem cells can be cultured without feeder cells through the addition of a cytokine called Leukemia Inhibitory Factor (LIF) to the culture media ("feeder-free" culture). LIF is secreted by mouse feeder cells and activates signal pathways reinforcing a stem cell regulatory network. The researchers discovered early in their investigation, however, that the amount of LIF secreted from feeder cells is much less than the amount needed to maintain pluripotency in feeder-free conditions. This points to other, as-of-yet unknown contributing factors.

To clarify these factors, the research group analyzed differences in gene expression between mouse iPS cells cultured on feeder cells and those cultured in feeder-free (LIF treated) conditions. Their results revealed 17 genes whose expression level is higher in feeder conditions. To test for possible effects on pluripotency, they then selected 7 chemokines (small proteins secreted by cells) from among these candidates and overexpressed them in iPS cells grown in feeder-free conditions. They found that one chemokine in particular, CC chemokine ligand 2 (CCL2), enhances the expression of key pluripotent genes via activation of a well-known signal pathway known as Jak/Stat3.

While CCL2 is known for its role in recruiting certain cells to sites of infection or inflammation, the current research is the first to demonstrate that it also helps maintain iPS cell pluripotency. The findings also offer broader insights applicable to the cultivation of human iPS/ES cells, setting the groundwork for advances in regenerative medicine.

Novel Method for Increasing Antibiotic Yields

ScienceDaily (Sep. 5, 2011) — A novel way of increasing the amounts of antibiotics produced by bacteria has been discovered that could markedly improve the yields of these important compounds in commercial production. It could also be valuable in helping to discover new compounds. With the ever-growing threat from antibiotic resistance, these tools will be very useful in ensuring that we have enough of these useful compounds in the future.

The majority of antibiotics we know of today are produced naturally by a group of soil bacteria called Streptomyces. For commercial production of these antibiotics for clinical use, it is necessary to increase the yield. This has typically been achieved by randomly inducing mutations and screening for strains that show increased production, a process that takes many years. When technology had progressed sufficiently to analyse how this had been achieved scientists found that, in some cases, the increase in yield was due to repeated copies of the genes needed for antibiotic production.

In almost all cases, the genes needed to produce these antibiotics are clustered together in the bacterial genome. In work carried out initially at the John Innes Centre, which is strategically funded by the Biotechnology and Biological Sciences Research Council, Professor Mervyn Bibb and collaborator Dr Koji Yanai from a Japanse laboratory discovered 36 repeating copies of one gene cluster in a strain of Streptomyces that had been repeatedly selected to over-produce the antibiotic kanamycin.

"This suggested to us that controlled and stable amplification of antibiotic gene clusters might be possible, and that if it was, it would be a valuable tool for engineering high yielding commercial strains of bacteria," said Prof Bibb. The researchers then went on to identify the components within Streptomyces responsible for creating the 36 repeating clusters that led to kanamycin overproduction. These consist of two DNA sequences that flank the gene cluster, and a protein, known as ZouA, that recognises the two sequences and replicates them.

In research to be published in the Proceedings of the National Academy of Sciences, Prof Bibb and colleagues Dr Takeshi Murakami and Prof Charles Thompson, working at the University of British Columbia, together with the same Japanese pharmaceutical laboratory, describe a system for the targeted amplification of gene clusters. The researchers were able to engineer these components into genetic 'cassettes' and then insert these into another strain of Streptomyces. They successfully used the system to make Streptomyces coelicolor overproduce actinorhodin, a blue-pigmented antibiotic. They believe the system will work equally as well for many other Streptomyces strains and antibiotics, and have also shown that it functions in an unrelated bacterium, Escherichia coli.

The system may also uncover new, undiscovered antibiotics. A number of Streptomyces species have had their entire genomes sequenced, and many more are expected. Researchers have been able to identify other gene clusters within these sequences with unknown products. It is likely that many of these 'cryptic' gene clusters produce potentially new antibiotics, but at an undetectable level, or only under specific environmental conditions. Using the gene cluster amplification system identified here, it will be possible to amplify these cryptic gene clusters, identify their products, and potentially discover new antibiotics for the battle against resistant superbugs.

New Tactic for Controlling Blood Sugar in Diabetes Contradicts Current View of the Disease: Inflammation May Be Part of the Solution, Not the Problem

ScienceDaily (Sep. 5, 2011) — Increased low-grade inflammation in the body resulting from obesity is widely viewed as contributing to type 2 diabetes. Going against this long-held belief, researchers from Children's Hospital Boston report that two proteins activated by inflammation are actually crucial for maintaining good blood sugar levels -- and that boosting the activity of these proteins can normalize blood sugar in severely obese and diabetic mice.

The research, led by Umut Ozcan, MD, in the Division of Endocrinology at Children's, is reported in the October issue of Nature Medicine,published online September 4.

"This finding is completely contrary to the general dogma in the diabetes field that low-grade inflammation in obesity causes insulin resistance and type 2 diabetes," says Ozcan. "For 20 years, this inflammation has been seen as detrimental, whereas it is actually beneficial."

Ozcan's team previously showed that obesity places stress on the endoplasmic reticulum (ER), a structure in the cell where proteins are assembled, folded and dispatched to do jobs for the cell. This so-called "ER stress" impairs the body's response to insulin in maintaining appropriate blood glucose levels, and is a key link between obesity and type 2 diabetes. Last year, Ozcan and colleagues showed that a protein that relieves ER stress, called XBP1s, cannot function in obese mice. Earlier this year, they showed that activating XBP1s artificially in the liver normalized high blood sugar in obese, insulin-resistant type 2 diabetic mice (as well as lean, insulin-deficient type 1 diabetic mice).

The new study shows that a second protein triggered by inflammatory signals, p38 MAPK, chemically alters XBP1s, enhancing its activity -- and that without these alterations, XBP1s cannot function to maintain normal glucose levels. The study further showed that obese mice have reduced p38 MAPK activity, and that re-activating p38 MAPK in the liver reduced their ER stress, increased insulin sensitivity and glucose tolerance, and significantly reduced blood glucose levels.

Together, the findings suggest that either increasing p38 MAPK activity -- despite its being an inflammatory signal -- or increasing XBP-1 activity by other means could represent new therapeutic options for diabetes.

The study also suggests a new model for understanding type 2 diabetes, in which obesity may interfere with the ability of people's cells to respond to inflammatory signals. "It may be that inflammatory pathways are not working optimally and there could be a resistance to cytokines which mediates the inflammation," Ozcan says. "This could be a paradigm shift for the field."

The researchers also raise a possible down side in using p38 MAPK inhibitors to treat inflammatory diseases such as Crohn's disease, psoriasis and asthma. "These therapeutic approaches should … be evaluated within the context of our results, and in light of the possibility that inhibition of XBP1s activity also decreases the ability of the cell to cope with the inflammatory conditions," they write.

The study was supported by the National Institutes of Health and the Timothy Murphy funds provided to the Division of Endocrinology, Children's Hospital Boston. Jaemin Lee, PhD, and Cheng Sun, PhD, were co-first authors on the paper.

Gene Defect Predisposes People to Leukemia

ScienceDaily (Sep. 5, 2011) — A new genetic defect that predisposes people to acute myeloid leukemia and myelodysplasia has been discovered. The mutations were found in the GATA2 gene. Among its several regulatory roles, the gene acts as a master control during the transition of primitive blood-forming cells into white blood cells.

This is a close-up of a bone marrow slide photographed in 1992 by Daniel E. Sabath, University of Washington (UW) professor of laboratory medicine. 

The researchers started by studying four unrelated families who, over generations, have had several relatives with acute myeloid leukemia, a type of blood cancer. Their disease onset occurred from the teens to the early 40s. The course was rapid.

The findings will be reported Sept. 4 in Nature Genetics. The results come from an international collaboration of scientists and the participation of families from Australia, Canada, and the United States.

In collaboration with Dr. Hamish Scott and Dr. Richard J. D'Andrea at the Centre for Cancer Biology, University of Australia, Adelaide, the U.S. portion of the study was conducted by Dr. Marshall Horwitz, University of Washington (UW) professor of pathology. Horwitz practices genetic medicine at UW Medical Center and the UW Center for Human Development and Disability, both in Seattle.

The genetic mutation was first discovered in a patient from central Washington. The research participant had been successfully treated for leukemia in 1992 through a bone marrow transplant at UW Medical Center. At that time, Horwitz decided to seek a possible genetic reason after learning his patient had several family members with myelodysplastic syndrome, myeloid leukemia, and intractable mycobacteria infections.

Myelodysplastic syndrome is a difficulty in producing certain kinds of blood cells. The problem originates in the bone marrow with a decline in the number and quality of blood-forming cells. Patients often have severe anemia and need frequent blood transfusions. The disease generally worsens due to bone marrow failure and low blood counts. About one- third of those with the syndrome soon develop acute myeloid leukemia, in which abnormal white cells build up in the bone marrow and interfere with normal blood production.

Horwitz's Australian colleagues had described a family with a similarly inherited blood disorder. Eighteen years later, after rifling through many candidate genes, the researchers on both continents were relieved finally to have hit upon the mutated gene responsible for the leukemia that affect these families. They have gone on to identify abnormal GATA2 genes in more than 20 families and individuals.

"It's likely that this inherited error is more common than we had thought," the researchers noted. In some families with a GATA2 mutation, the over-riding concern has been leukemia, while others suffer dangerous infections from bacteria, viruses and fungi because of a lack of white blood cells to fight off germs.

The lab of Dr. Dennis Hickstein, formerly of the UW School of Medicine and the Puget Sound Veterans Affairs Health System and now at the National Institute of Health, in collaboration with NIH colleague Dr. Steven Holland, associated the mutation with mycobacteria infections. Those results were reported in separate study appearing in the journal Blood.

Another paper appearing Sept. 4 in Nature Genetics from a London group found similar mutations of GATA2 in leukemia patients with lymphedema and, in some cases, deafnesss. By blocking the vessels that drain fluid from the body's tissues, lympedema causes swelling of the arms or legs.

Ongoing work in Seattle and Adelaide has identified a congenital syndrome associated with developmental delay and a risk of myelodysplasia. This syndrome results from chromosomal loss of GATA2 and adjacent genes.

Comparable GATA2 mutations also have been found in people with the more common, non-inherited leukemias.

Scientists are trying to figure out why apparently similar gene mutations in GATA 2 cause such assorted health problems. Also perplexing is how hard it has been to find genetic errors underlying blood cancers, compared with other cancers.

"While several genes have been discovered and linked to solid, malignant tumors such as breast cancer in families susceptible to those types of cancer, so far very few inherited mutations have been uncovered for blood cancers," Horwitz said.

Previously, other scientists linked mutations in two other genes -- RUNX1 and CEBPA -- to injerited forms of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia. These genes bind to DNA and control the copying of information encoded in this molecule.

Keeping this in mind, researchers looked for mutations in similar genes in families who did not have the RUNX1 and CEBPA mutations and who had no other explanations for their inherited blood cancer. In so doing, the researchers identified the GATA2 mutations. They also observed that these mutations relate to loss of function by making the gene unable to perform the molecular duties necessary to manufacture healthy white blood cells.

According to Horwitz, the GATA2 mutations in DNA occur adjacent to an amino acid mutated in some patients with terminal chronic myeloid leukemia. This proximity suggests a common pathway may be critical for several types of myeloid malignancies, he said.

People at risk because of their pedigree eventually may obtain tests to detect this genetic error before symptoms emerge. Learning that they have the gene mutation might help patients and their doctors decide on appropriate follow-up for early diagnosis and treatment of problems that might arise.

Additional knowledge about how the GATA2 gene and its mutations operate may foster the development of new therapeutic agents.

A clinical trial under way in the United States may point to specific treatment recommendations for persons with a GATA2 genetic mutation.

The research for "Heritable GATA2 Mutations Associated with Familial Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia," was supported by grants from the National Health and Medical Research Council of Australia, a Dora Lush Postgraduate Award, Leukaemia Foundation of Australia, the Cancer Council of South Australia, MedVet Pty Ltd., and the U.S. National Institutes of Health.

The researchers extend their gratitude to the families and individuals who participated in this project.

Horwitz has been invited to speak on the role of GATA2 in myelodysplastic syndromes at a National Institutes of Health conference Sept. 7-8 in Bethesda, Md.