Biological Clock Controls Activation of Skin Stem Cells

Disurbance in circadian rhythm produces an increase of latent cells and a low number of proliferating cells (already differentiated). On the left, many proliferating cells (red arrow) in a sample with active Bmal1 gene and on the right, very few proliferating cells from a suppressed gene sample. 

ScienceDaily (Nov. 10, 2011) — A new study reveals the role of the daily biological clock (circadian rhythms) in the regenerative capacity of skin stem cells. Disruption of this rhythm results in premature tissue ageing and a greater predisposition to the development of skin tumours. The proper reestablishment of the biological clock increases the long-term regenerative capacity of the tissue and decreases the probability of developing tumours.

Researchers from the Epithelial Homeostasis and Cancer group at the Centre for Genomic Regulation (CRG) have carried out a study which is to be published in the journalNature, describing how circadian rhythms, that is the internal biological clock which controls our behaviour during the day and night, regulate the function of the cells which are responsible for the daily regeneration of the skin (the skin stem cells).

Stem cells regulate cell replacement in tissues. In the case of the skin, they are responsible for constantly producing new cells to replace those that deteriorate through daily use. Correct function of the stem cells is essential for maintaining healthy tissue throughout the life an organism. The skin is exposed to various harmful agents through the day, such as ultraviolet light during daylight hours, and pathogens such as bacteria and viruses. The main function of the skin is to protect an organism from these potential dangers, whilst being an impermeable barrier separating our body from the outside world.

The researchers involved in the study have found that the behaviour of skin stem cells is regulated by an internal biological clock, and that the correct function of this clock is necessary in order to maintain the tissue. This clock regulates the behaviour of stem cells in such a way that, for example, during the peak hours of light exposure, the cells are able to protect themselves from harmful radiation (the main cause of skin cancer), whilst in the evening and at night they can divide and regenerate the tissue replacing damaged cells with healthy ones. In this way, the biological clock allows stem cells to divide at times when the skin is no longer exposed to possible damage, when it would be more vulnerable to the accumulation of mutations in DNA and which would cause a loss of regenerative capacity, or a higher predisposition to tumour development.

"Therefore, the biological clock enables the precise adjustment of the temporal behaviour of stem cells, in such a way that the system adapts to the needs of the tissue according to the time of day and there is constant replacement of the cells of the tissue with minimal risk of accumulating DNA mutations. If this control is lost, stem cells may accumulate DNA damage, and the likelihood of cell ageing and generation of tumours increases significantly." says Salvador Aznar Benitah, coordinator of the study.

The genes Bmal1 and Period1/2 are responsible for controlling this rhythm and regulating cell regenerative activity or rest. Through the genetic manipulation of both genes, the researchers showed that disruption of the biological clock in skin stem cells prevented the cells from knowing when to exercise which function, and that this caused long-term problems in cellular ageing and tissue generation. Moreover, the arrhythmia in the clock also significantly increased the propensity to develop a type of skin cancer which is one of the most commonly diagnosed cancers in industrialised societies.

The biological clock (commonly known as the "circadian rhythm") arranges all of our biological functions according to the natural cycles of light and darkness to which we are exposed on a daily basis. The results of the group from the Centre for Genomic Regulation show that skin regeneration, essential to prevent from ageing and tumour development, is also subject to these rhythms. As we age, the accuracy of this biological clock tends to fade gradually with changes in our daily routine, specially with those who are exposed to constant changes like jet lag in frecuent flyers. Researchers believe this may eventually cause failure in the regenerative capacity of our tissues and consequent ageing, and, in addition, a greater propensity to tumour development. More research will be needed in the future to understand why the biological clock fades as we age, and whether ways to restore a “young” clock can be developed to slow down the tissue degeneration process and reduce the risk of developing tumours.

The study was carried out using mouse skin cells, with the support of the American Institute for Cancer Research (AICR), the Spanish Ministry of Health and the Agency for Management of University and Research Grants (AGAUR). The study involved researchers from the IRB in Barcelona, Ohio State University in the USA and the University of Fribourg in Switzerland.

Genética ajuda a desenvolver tratamento individual para câncer

Médicos anunciaram a aplicação de um teste genético de amplo espectro que rastreia mutações em células cancerosas para ajudar a adequar o tratamento de pacientes com tumores malignos no pulmão.

Usado em pacientes com câncer de pulmão do tipo não pequenas células (NSCLC), a técnica fez tanto sucesso que a equipe agora a adota para tratar tumores malignos colorretais, de mama e cérebro, além de avaliar sua aplicação na leucemia, afirmaram os especialistas no artigo, publicado na edição desta quarta-feira dos Anais de Oncologia, periódico científico europeu especializado em câncer.

A meta é identificar mutações genéticas específicas que fazem com que as células se dividam e multipliquem de forma descontrolada.

O próximo passo é atacar estas mutações com "drogas inteligentes" que bloqueiam a enzima que possibilita a proliferação das células.

Medicamentos sob medida são considerados armas de precisão, pois rastreiam o tipo de célula maligna, ao contrário da quimioterapia, que atua mais como uma arma de caça.

"Escolher o tratamento correto pode elevar as taxas de resposta [aos medicamentos] em pacientes com NSCLC de 20% a 30%, em média, para 60% a 75% e melhorar a sobrevivência", afirmou Lecia Sequist, da Escola Médica de Harvard e do Hospital Geral de Massachusetts, que dirigiram a pesquisa.

O teste, denominado SNaPshot, busca 50 áreas de mutação em 14 genes, conhecidos por desempenhar um papel em cânceres NSCLC.

A técnica, denominada reação em cadeia da polimerase (PCR, na sigla em inglês), leva em média menos de três semanas para obter resultado, ao fazer o rápido rastreamento de métodos tradicionais para amplificar e analisar amostras genéticas.

Os pesquisadores analisaram tecido retirado de 589 pacientes em um teste de 14 meses e encontraram uma ou mais mutações em pouco mais da metade das amostras.

Dos 589 pacientes, houve 353 com câncer em estágio avançado. E em 170 destes, os médicos conseguiram identificar um ou mais genes problemáticos.

Esta descoberta abriu o caminho para que 78 pacientes recebessem tratamentos direcionados.

Segundo Sequest, esta foi a primeira vez que uma rede ampla de genes defeituosos foi levantada para criar um genótipo ou perfil genético, para uso no tratamento do câncer.

"Nosso estudo é excitante porque demonstra que de fato é possível integrar, hoje, testes de biomarcadores genéticos múltiplos à atribulada prática clínica e levar aos pacientes terapias personalizadas", afirmou, em comunicado.

A genotipia é uma ferramenta de rápido desenvolvimento na medicina preventiva, ajudando os médicos a identificar, por exemplo, as mulheres com risco de desenvolver câncer de mama.

Brasileiros abrem perspectivas para criar drogas antiobesidade

Um casal de cientistas brasileiros conseguiu o que só pode ser descrito como um ato de justiça poética no mundo das células: matar de fome a gordura do organismo.

A molécula desenvolvida por eles consegue atacar, de forma específica, os vasos sanguíneos que alimentam o tecido adiposo (de gordura). Sem esse suprimento crucial de nutrientes, as células de gordura batem as botas.

Wadih Arap e Renata Pasqualini, que trabalham no Centro do Câncer MD Anderson, da Universidade do Texas, descrevem os resultados, parcialmente antecipados pela Folha no ano passado, na revista especializada "Science Translational Medicine".

O êxito, por enquanto, foi obtido em três espécies de macacos: resos, cinomolgos e babuínos. Em média, os bichos perderam 40% de sua gordura corporal no teste.

Em parceria com uma empresa farmacêutica que licenciou a produção da molécula, a equipe está projetando os testes em seres humanos nos Estados Unidos.

PREVISÃO DIFÍCIL

"É difícil prever quando isso vai acontecer. Dependemos das agências reguladoras, e o processo é naturalmente demorado, porque uma nova droga contra a obesidade teria uma demanda imensa e risco de uso impróprio", disse Pasqualini à Folha, por telefone.

É preciso levar em conta, por exemplo, que a formulação atual da substância afeta o funcionamento dos rins. São efeitos colaterais considerados leves, que desaparecem quando a substância não é mais ministrada, mas mesmo assim é preciso cuidado.

A ideia de matar células indesejadas de fome, restringindo o suprimento de sangue, surgiu originalmente como arma contra o câncer.

Para o endocrinologista Alfredo Halpern, do Hospital das Clínicas da USP, faz todo o sentido que a gordura virasse um alvo também. "A capacidade de proliferação do tecido adiposo é tamanha que às vezes ele parece um tumor mesmo", compara Halpern.

A vantagem é que as injeções do peptídeo (fragmento de proteína) usado pelos brasileiros, batizado de adipotídeo, são endereçadas de forma precisa aos vasos sanguíneos que alimentam as células de gordura, e só a eles. "Já sabemos que esse 'endereço' também funciona para a gordura humana", diz Arap.

Por enquanto, segundo Pasqualini, a equipe deve continuar investindo em injeções subcutâneas, porque elas favorecem a liberação gradual da substância no organismo dos pacientes. "É uma abordagem muito interessante, e o trabalho deles é muito bonito", elogia Halpern. "Mas vai demorar anos e anos para que isso chegue à aplicação clínica."

Pacientes idosos com HIV exigem cuidados especiais

HIV na terceira idade

O tratamento e prevenção de doenças não relacionadas ao HIV está se tornando importante para as pessoas que sofrem da imunodeficiência em idades avançadas.

É o que conclui um estudo recém-publicado por cientistas suíços, do grupo Swiss HIV.

Reunindo o trabalho de vários pesquisadores e profissionais envolvidos na luta contra o HIV em todas as partes do país, o estudo examina o quadro clínico de aproximadamente 9.000 pacientes soropositivos de janeiro de 2008 a dezembro de 2010.

A coordenadora Barbara Hasse, do Hospital de Epidemiologia no Hospital Universitário de Zurique, explica que o estudo mostra que o HIV pode ser tratado e que os doentes podem ter uma vida normal.

Mas pessoas com mais de 65 anos e que são HIV positivo vivem um grande risco de contrair outras doenças não relacionadas ao HIV ou à AIDS, mesmo que estejam tomando medicamentos antirretrovirais.

O grupo também documentou a evolução da idade de pacientes com HIV, chegando a conclusões como o aumento, de 3% a 25%, do grupo de pessoas com idades entre 50 e 64 anos, de 1990 a 2010.

A descoberta confirma que os tratamentos com antirretrovirais podem prolongar a vida dos doentes.

Quais são as principais descobertas do estudo?

Barbara Hasse: As principais conclusões do estudo são que as chamadas "comorbidades" (doenças secundárias) são um tópico de discussão crescente na medicina de HIV - particularmente as comorbidades não relacionadas à AIDS - e que elas ocorrem com a AIDS apesar do tratamento retroviral.

Por isso não faz diferença tomar a bateria de remédios.

O que é muito importante é que existe uma necessidade de focalizar cada vez mais na prevenção (de outras doenças) na medicina de HIV.

Por exemplo, na prevenção de doenças cardiovasculares, pulmonares e outros cuidados primários que também são importantes para os nossos pacientes com HIV, pois eles estão envelhecendo. Quando se tornam mais idosos, aumenta também a possibilidade de contrair enfermidades comuns na terceira idade.

O estudo avaliou como as pessoas que fazem tratamentos retrovirais reagem aos medicamentos contra outras doenças?

B.H.: Nós apenas olhamos os números e quantas medicações paralelas eles utilizavam.

Existe outro estudo sobre a interação potencial entre os remédios contra HIV e outras medicações paralelas ao mesmo tempo na população de terceira idade.

É um problema enorme a poli farmácia nas pessoas que estão se tornando mais idosas.

Por que é difícil de comparar como as doenças atuam em pacientes com e sem o HIV?

B.H.: O grupo comparativo ideal seriam as pessoas com os mesmos hábitos de consumo do cigarro, a mesma idade assim como nosso paciente com HIV.

De forma ideal seria uma pessoa com aproximadamente 45 anos, que consomem de forma moderada álcool, possivelmente com o mesmo hábito de consumo em relação ao fumo e um pequeno grupo de usuários de entorpecentes intravenosos.

Agora me conte onde posso encontrar esse grupo? Esse é realmente o problema e também com todos os tipos de enfermidade: não existe um sistema de base populacional que possibilite encontrar de forma sistemática determinados grupos.

O que estamos tentando fazer agora é questionar primariamente o pessoal clínico se eles podem nos fornecer dados sobre morbidades múltiplas (várias doenças concomitantes) entre os seus grupos de pacientes. Assim podemos comparar os dados desses dois grupos.

O HIV pode ser considerado uma sentença de morte? O estudo parece sugerir que as pessoas com HIV estão morrendo por outras doenças não relacionadas ao mal.

B.H.: Esse estudo é como uma prova que o HIV é uma doença crônica tratável. Ela não pode ser curada, mas pode ser tratada ou controlada, o que permite uma melhor vida para os pacientes. Mais de 90% do nosso pessoal estão trabalhando e tendo uma vida normal, apesar te serem soropositivos. Isso é um sinal positivo.

Mas o inverso é que você passa a ter mais uma enfermidade quando começar a envelhecer, por exemplo, desenvolvendo doenças cardiovasculares. Nosso grupo de pacientes ainda consome álcool e nicotina, o que torna ainda mais importante à prevenção contra doenças.

Se o HIV agora pode ser controlado, deveríamos procurar uma combinação de tratamento contra e de cuidados primários com um médico generalista?

B.H.: Penso que é necessário trabalhar com um clinico especializado e com experiência no tratamento de HIV. Este, junto com o médico generalista, pode então cuidar do paciente.

Isso é o que nossa clínica basicamente está realizando. Junto com os clínicos tentamos tratar de problemas cardiovasculares, fim do fumo e coisas parecidas.

O que também é muito importante é a múltipla co-medicação que está envolvida. Por isso o clínico geral e o doutor especializado em HIV precisam saber que por que tipo de tratamento o paciente está passando.

Aqui na Suíça temos especialistas em HIV que também são médicos familiares, mas eles estão muito familiarizados com a medicina para o tratamento contra HIV.

O estudo teria mostrado que algumas doenças prevalecem mais do que as outras para pacientes de HIV?

B.H.: Nós tentamos olhar para o observatório do câncer no nosso país, que são os dados mais fiáveis sobre a questão do câncer.

Assim descobrimos que o grupo de enfermos com idades acima de 65 anos existe uma incidência de câncer maior, mas não estamos ainda muito seguros.

Descoberta representa novo paradigma na fabricação de medicamentos

Segundo os pesquisadores, a nova droga (em cima) poderá ser até 500 vezes mais barata do que a tradicional (embaixo).

Novo paradigma

Pesquisadores norte-americanos afirmam ter descoberto uma nova técnica que pode mudar para sempre a forma como os medicamentos são produzidos.

"Esta pesquisa representa um paradigma inteiramente novo na fabricação de medicamentos," afirma o Dr. Robert Linhardt, um dos autores de um estudo que ganhou destaque na última edição da revista Science.

O grupo descobriu uma nova técnica para fabricação da droga heparina, mas que poderá ser aplicado, segundo eles, à maioria dos outros medicamentos.

Síntese quimioenzimática

O novo processo é chamado de síntese quimioenzimática.

A pesquisa mostrou que a nova heparina de peso molecular ultra-baixo apresenta o mesmo desempenho que o anticoagulante fondaparinux, mas é mais pura, mais rápida de fabricar e, portanto, muito mais barata.

O novo processo usa compostos químicos e enzimas para reduzir o número de etapas necessárias à produção da droga de aproximadamente 50 passos para cerca de 12.

Além disso, ele aumenta o rendimento do processo em até 500 vezes em comparação com o processo tradicional de fabricação do fondaparinux.

Segundo Linhardt, é de se esperar que o custo do medicamento caia nessa mesma proporção do aumento da eficiência do processo.

Heparinas

O fondaparinux é um anticoagulante sintético recentemente desenvolvido, usado para tratar trombose.

Ele é parte de uma família maior, chamada de heparinas, mas tem a vantagem de ser o primeiro do tipo a não ser sintetizado de produtos animais.

"Quando usamos os animais, nós ficamos sujeitos à transmissão de vírus e príons, como o mal da vaca louca," diz Linhardt. Mas a produção do material sintético é muito demorado e caro.

O novo processo usa enzimas e açúcares idênticos aos encontrados no corpo humano para fabricar as moléculas do medicamento passo a passo.

Os pesquisadores já começaram a testar a nova droga em animais, com sucesso, e acreditam que a nova droga mais barata logo poderá chegar ao mercado.

A seguir, eles pretendem aplicar a síntese quimioenzimática à fabricação de outras drogas.