Micro-RNA Blocks the Effect of Insulin in Obesity

ScienceDaily (Mar. 31, 2011) — Max Planck researchers have discovered a new mechanism that leads to the development of type 2 diabetes in obesity.

Body weight influences the risk of developing diabetes: between 80 and 90 percent of patients with type 2 diabetes are overweight or obese. According to scientists at the Max Planck Institute for Neurological Research in Cologne and the Cologne Cluster of Excellence in Cellular Stress Responses in Aging-associated Diseases (CECAD), short ribonucleic acid molecules, known as micro-RNAs, appear to play an important role in this mechanism.

The researchers discovered that the obese mice form increased levels of the regulatory RNA molecule miRNA-143. miRNA-143 inhibits the insulin-stimulated activation of the enzyme AKT. Without active AKT, insulin cannot unfold its blood-sugar-reducing effect and the blood sugar level is thrown out of kilter. This newly discovered mechanism could provide the starting point for the development of new drugs for the treatment of diabetes.

The hormone insulin plays a key role in the regulation of blood sugar levels. If there is too much glucose in the blood, insulin opens the glucose transport channels in the cell membrane of muscles and fat cells. Glucose then reaches the body's cells and the blood's sugar content sinks. Additionally, the insulin inhibits the production of new sugar in the liver. Type 2 diabetics are able to produce sufficient volumes of insulin; however, their cells are resistant to it -- and the hormone is unable to fulfil its task. If untreated, this disease damages the blood vessels due to the raised blood sugar levels, which can lead to a heart attack or stroke.

The molecular processes in the body's cells responsible for the connection between body weight and diabetes are largely unknown. However, in all tissues that respond to insulin, Micro-RNAs can be found. The Cologne-based scientists working with Jens Brüning, Director at the Max Planck Institute for Neurological Research and scientific coordinator of the Cologne Cluster of Excellence in Cellular Stress Responses in Aging-associated Diseases at the University of Cologne assume, therefore, that micro-RNAs may also play a role in type 2 diabetes. These short ribonucleic acid molecules can regulate the activity of genes and thus control protein production.

The research group in Cologne has now discovered a new mechanism that leads to insulin resistance of the cells. Accordingly, obese mice form excess miRNA-143 in their livers. This RNA molecule silences genes that are responsible for the activation of the enzyme AKT and therefore inhibits insulin from activating AKT. "AKT is important for glucose transport in the cell and for the inhibition of glucose synthesis in the liver. When the enzyme is inhibited, insulin fails to take effect and the blood sugar remains elevated," explains Jens Brüning.

For their research study, published in Nature Cell Biology, the researchers compared normal weight mice with obese mice with type 2 diabetes. They discovered that the diseased animals produce more than twice as much miRNA-143 in their livers than the normal ones. Moreover, the researchers found only a low concentration of the protein ORP8 in the obese mice which formed large quantities of miRNA-143. ORP8 stimulates insulin to activate AKT and therefore reduces the sugar content of the blood. If ORP8 is lacking, insulin is unable to take effect and the AKT remains inactive.

The researchers do not yet know why obese mice form more miRNA-143 than their normal weight counterparts. "If we succeed in explaining the signalling paths in the cell that lead to the production of miRNA-143, we will have a starting point for the development of new drugs for the treatment of type 2 diabetes," explains Jens Brüning in reference to future research plans.

Drug Prevents Type 2 Diabetes in Majority of High-Risk Individuals

ScienceDaily (Mar. 23, 2011) — A pill taken once a day in the morning prevented type 2 diabetes in more than 70 percent of individuals whose obesity, ethnicity and other markers put them at highest risk for the disease, U.S. scientists report.

The team also noted a 31 percent decrease in the rate of thickening of the carotid artery, the major vessel that supplies blood to the brain. The study, which enrolled 602 participants through The University of Texas Health Science Center San Antonio and seven collaborating centers, is described in the New England Journal of Medicine and has direct implications for the care of 40 million Americans who are pre-diabetic.

"It's a blockbuster study," said senior author Ralph DeFronzo, M.D., professor in the School of Medicine and chief of the diabetes division at the UT Health Science Center San Antonio. "The 72 percent reduction is the largest decrease in the conversion rate of pre-diabetes to diabetes that has ever been demonstrated by any intervention, be it diet, exercise or medication."

Multiple-year follow-up

Dr. DeFronzo led the trial of pioglitazone, which is marketed as Actos® by Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. The Japanese company provided an independent investigator grant to Dr. DeFronzo to conduct the ACT Now study. Some patients were followed for as long as four years; the average follow-up was 2.4 years.

Pioglitazone is widely used as an insulin sensitizer in patients with type 2 diabetes. In the ACT Now study, participants were chosen because of their high risk for diabetes, including obesity, family history and impaired glucose tolerance as demonstrated by a glucose test.

"The drug shows outstanding results," said Robert R. Henry, M.D., president, medicine and science, of the American Diabetes Association. "It is the most efficacious method we have studied to date to delay or prevent the onset of type 2 diabetes." A study co-investigator, Dr. Henry is professor of medicine at the University of California, San Diego, and chief of the section of endocrinology and diabetes at the VA San Diego Healthcare System.

Blood vessel damage prevented

Robert Chilton, D.O., FACC, a UT Health Science Center San Antonio cardiologist who was not involved with the study, said the slowing of carotid artery thickness indicated that the participants' glucose was well controlled, preventing blood vessel damage that leads to heart attacks, strokes and peripheral vascular disease.

Individuals who have diabetes have the same high risk of having a first heart attack as do non-diabetic people who already had a heart attack, he noted.

"The drug was able to postpone conversion to diabetes in 72 percent of people," Dr. Chilton said. "The only thing that could potentially beat that is the free pill no one seems to be able to take -- diet and exercise."

Insulin resistance

Type 2 diabetes involves abnormalities with insulin, a hormone secreted by beta cells in the pancreas. Insulin helps the body store and use sugar from food, but in type 2 diabetes the body is insulin resistant, that is, it inefficiently responds to the hormone. With time the beta cells in diabetic patients start to die, resulting in less insulin to handle the demands. Levels of the hormone become progressively lower and sugar levels are increased progressively, damaging blood vessels and organs.

Dr. Henry said the ACT Now study highlights the importance of insulin resistance in the development of type 2 diabetes and how, by treating this resistance, the beta cell secretion of insulin is preserved for a longer period of time.

Pioglitazone was well tolerated by participants, with weight gain and fluid retention observed at the dose used in the study. Dr. DeFronzo said those side effects can be mitigated by using a lower dose that works equally well. Pioglitazone stimulates appetite while at the same time shifting fat around in the body, taking it out of muscle, the liver and beta cells and putting it in subcutaneous fat depots under the skin where it is inert and not harmful, he said.

"No drug is perfect," Dr. DeFronzo said. "This particular medication does two things -- improves insulin resistance and improves beta cell function, which are the two core defects of diabetes."

Diabéticos poderão medir glicose no fluido lacrimal

Trocando a dor pelas lágrimas

Pesquisadores norte-americanos desenvolveram um sensor que substitui a picada no dedo hoje utilizada pelos pacientes de diabetes para coletar sangue, por uma coleta de fluido lacrimal.

A quantidade de lágrima necessária é mínima, não sendo necessário dar uma picada no dedo para chorar.

Segundo os pesquisadores, a glicose no fluido lacrimal dá uma indicação dos níveis de glicose no sangue com uma precisão tão grande quanto uma análise direta de uma amostra de sangue, dizem os pesquisadores.

Sensor de glicose

"O problema com as atuais tecnologias de monitoramento da glicose no sangue não é tanto o sensor. É a dor da picada no dedo que faz as pessoas relutarem em realizar o teste," diz o Dr. Jeffrey LaBelle, da Universidade do Estado do Arizona.

"Esta nova tecnologia pode encorajar os pacientes a verificar seu açúcar no sangue mais frequentemente, o que pode levar a um melhor controle do seu diabetes com um simples toque nos olhos," afirma.

O sensor deve ser posto em contato com o canto do olho, onde ele absorve uma pequena quantidade de fluido lacrimal, que é suficiente para medir a glicose.

O novo sensor mede o então nível de glicose no sangue a partir desse fluido lacrimal.

Velocidade do sensor

O maior desafio foi aumentar a velocidade do exame, para que o teste seja feito antes que o fluido lacrimal evapore do coletor.

Isto é essencial para que o sensor funcione com a umidade natural do olho, sem que a pessoa precise derramar uma torrente de lágrimas.

Os cientistas estão atualmente coletando dados estatísticas das amostras em busca da autorização para os primeiros testes em larga escala. Só depois disso é que o novo sensor poderá ser comercializado.

Novo biofármaco pode aprimorar o tratamento do diabetes

Nanopartícula de amilina humana no microscópio eletrônico: hormônio é a base do novo medicamento para diabetes Um biofármaco que acaba de ser desenvolvido por pesquisadores da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) – e que já teve seu pedido de patente depositado no Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI) – pode representar um novo caminho para tornar o tratamento do diabetes mais eficaz. O medicamento, produzido no Laboratório de Biotecnologia Farmacêutica da universidade (BiotecFar), é baseado em um sistema de liberação prolongada de amilina humana e tem como objetivo oferecer aos diabéticos um melhor controle da glicemia. Trocando em miúdos, a amilina é um hormônio produzido naturalmente no pâncreas (pelas células beta), que desempenha um papel fundamental em diversos órgãos, inclusive para equilibrar os níveis de glicose. Este hormônio é cosecretado com a insulina, exercendo conjuntamente papéis importantes na regulação metabólica. "Mesmo pacientes diabéticos que fazem uso da insulina possuem dificuldades de controle dos níveis de glicose no sangue", explica o professor da UFRJ Luís Maurício Lima, coordenador do projeto que teve início em 2009. Atualmente, o tratamento para diabetes leva em conta apenas a reposição de insulina, deixando de lado a reposição da amilina. Isso ocorre devido à dificuldade de desenvolver medicamentos a base de amilina humana, que é bastante insolúvel. "Ao contrário da insulina, que é livremente solúvel, a amilina humana tem um problema de agregação protéica, que inclusive é causa de diabetes amiloidogênica e ainda a razão da dificuldade de usar o hormônio natural terapeuticamente", afirma o farmacêutico. Para contornar esse obstáculo e desenvolver o novo medicamento, os pesquisadores do BiotecFar/UFRJ recorreram a um minucioso trabalho de nanobiotecnologia farmacêutica. No laboratório, eles encapsularam nanopartículas de amilina humana em partículas poliméricas biocompatíveis. Por serem tão pequenas, elas podem ser facilmente administradas por injeção subcutânea ou intramuscular e por terem como base polímeros biocompatíveis são naturalmente degradadas e eliminadas pelo organismos. Apesar de continuarem insolúveis, formam um depósito que vai se degradando aos poucos no local de aplicação. "Produzimos nanopartículas contendo amilina humana de 200 nanômetros, que é uma medida equivalente a cerca de um milionésimo de metro", conta Lima.

O farmacêutico Luís Maurício Lima (esq.) e o doutorando Luiz enrique Guerreiro, no BiotecFar/UFRJ: trabalho minucioso Uma vantagem do uso de nanopartículas é a liberação contínua e lenta da amilina humana. Esta característica permite que as aplicações de amilina humana, sejam por injeções intramuscular ou subcutânea, não precisem ser diárias. "Esse detalhe é importante para manter a qualidade de vida do paciente diabético que já recebe doses diárias de insulina. Assim, o paciente não precisaria receber mais injeções diárias, de análogos solúveis de amilina, o que tornaria o tratamento mais desconfortável e menos próximo ao fisiológico por não se tratar da amilina humana. Podemos programar aplicações semanais ou até mensais", destaca o professor. "A ideia é que a reposição de amilina humana seja um tratamento complementar à reposição de insulina, para potencializar o controle da glicemia", completa. O medicamento desenvolvido pelo projeto, que contou com apoio da FAPERJ por meio dos editais Jovem Cientista do Nosso Estado e Apoio às Instituições de Ensino e Pesquisa Sediadas no Estado do Rio de Janeiro, é uma alternativa ao uso de outro medicamento disponível no mercado americano para reposição da amilina: o pramlintide. "A diferença é que o pramlintide não é encontrado naturalmente no corpo e, por isso, pode causar alguns efeitos colaterais indesejados. Ele é uma substância análoga da amilina humana com alguns aminoácidos modificados para se tornar solúvel. Já a proposta da nossa equipe é oferecer um medicamento totalmente biocompatível", pondera Lima. Apesar do sucesso dos testes de controle de glicemia em camundongos, realizados no Laboratório de Biotecnologia Farmacêutica da universidade, ainda não há previsão de quando será possível viabilizar a chegada da amilina humana ao mercado. "Estamos em busca de parcerias com indústrias farmacêuticas e agências de fomento para realizar testes clínicos em humanos e, posteriormente, inserir o novo medicamento no mercado", conclui. Além do professor Luís Maurício Lima, fazem parte da equipe o doutorando do Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas Luiz Henrique Guerreiro e os professores da Faculdade de Farmácia Eduardo Ricci e Mauro Sola Penna. Sobre o diabetes O diabetes é uma doença metabólica caracterizada pela redução da quantidade de insulina secretada pelo pâncreas ou pela diminuição da sensibilidade do organismo à ação da insulina, o que eleva a quantidade de açúcar no sangue (hiperglicemia). Ele já é considerado uma epidemia associada à obesidade. De acordo com estatística divulgada pela Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD), um novo caso surge a cada cinco segundos no mundo. Cerca de 250 milhões de pessoas em todos os países tem diabetes e a projeção feita pela Organização Mundial de Saúde (OMS) para o ano de 2030 é que esse número dobre. No Brasil, segundo a SBD, pelo menos 10 milhões de pessoas têm a doença – o equivalente a 5,9% da população brasileira.