Structure Formed by Strep Protein Can Trigger Toxic Shock

ScienceDaily (Apr. 6, 2011) — Infection with some strains of strep turn deadly when a protein found on their surface triggers a widespread inflammatory reaction. In a report published April 7 in the journalNature, researchers describe the precise architecture of a superstructure formed when the bacterial protein called M1 links with a host protein, fibrinogen, that is normally involved in clotting blood.

M1 joints (red) and fibrinogen struts (green) form a scaffold. Dense assemblies trigger a pathological response that can lead to toxic shock.

The proteins form scaffolds with M1 joints and fibrinogen struts that assemble into dense superstructures. Frontline immune cells called neutrophils mistake these thick networks for blood clots and overreact, releasing a chemical signal that can dilate vessels to the point where they leak, the team reports.

"We knew that M1 plus fibrinogen was inflammatory, but how was unknown. By determining the structure of this complex, we were able to identify the characteristics that lead to a sepsis response," said Partho Ghosh, Ph.D., professor of chemistry and biochemistry at the University of California, San Diego who studies the structure of virulence factors and led this project.

Ghosh and colleagues found that the density of the M1-fibrinogen structure was a critical characteristic. Looser structures or separate fibers formed by altered versions of M1 failed to trigger a pathological response.

"This research provides the first snapshot of the interaction between this key bacterial virulence factor and its human target at the atomic level," said Victor Nizet, M.D., professor of pediatrics and pharmacy and a co-author of the report.

Difficult to treat once they set in, the leaking blood vessels and organ failure of strep-induced toxic shock prove fatal for 30 percent of patients. Ghosh and Nizet have a long-standing collaboration aimed at designing treatments to counteract the toxic effects of strep protein.

Additional co-authors include Pauline Macheboeuf and Cosmo Buffalo of the department of chemistry and biochemistry, Annelies Zinkernagel and Jason Cole of the department of pediatrics, and Chi-yu Fu and Jack Johnson of The Scripps Research Institute. The National Institutes of Health funded this work.

Cientistas descobrem classe de proteínas vinculada a 130 doenças cerebrais

Cientistas anunciaram a descoberta de uma série de proteínas que desempenham um papel crítico no desenvolvimento de mais de 130 doenças cerebrais. O estudo, divulgado no domingo, também ressalta um vínculo surpreendente entre três doenças --incluindo os males de Alzheimer e Parkinson-- e a evolução do comportamento humano, afirmaram.

O cérebro humano é um labirinto de milhões de células nervosas especializadas, interconectadas por bilhões de sinais eletroquímicos, denominados sinapses.

Entre estas sinapses estão proteínas que se combinam, formando uma máquina molecular conhecida como densidade pós-sináptica ou PSD (na sigla em inglês), que se acredita que interrompa o funcionamento sináptico, provocando doenças e mudança de comportamento.

Em artigo publicado na revista "Nature Neuroscience", Seth Grant, do Instituto Wellcome Trust Sanger (Reino Unido), conduziu uma equipe que extraiu as PSDs das sinapses de pacientes que se submeteriam a cirurgia cerebral.

"Nós descobrimos que 130 doenças cerebrais se vinculam com a PSD, muito mais que o esperado", disse Grant. "A PSD humano está no estágio central de um largo espectro de doenças humanas que afetam milhões de pessoas", acrescentou.

Além de problemas comuns e neurodegenerativas debilitantes, estas doenças incluem epilepsias e doenças do desenvolvimento infatil, como o autismo.

As PSDs identificadas até agora vêm das combinações de 1.461 proteínas, cada uma codificada por um gene separado.

"Nós agora temos uma lista abrangente de mil suspeitas", acrescentou Jeffrey Neobels, professor do Baylor College de Medicina, no Texas, em comentário no estudo. "Cada sétima proteína nesta relação está vinculada a uma doença clínica conhecida e cerca da metade é reincidente", acrescentou.

PESQUISA FUTURA

As descobertas abrem alguns novos caminhos para o combate a estas doenças, inclusive melhores diagnósticos, afirmaram os autores.

Para ajudar a acelerar esta meta, os cientistas divulgaram todos os dados em domínio público e criaram o primeiro "mapa do caminho molecular" para as sinapses humanas, demonstrando como as proteínas e as doenças se interconectam.

"Também podemos ver caminhos para desenvolver novos testes de diagnósticos genéticos e ajudar os médicos a classificar as doenças cerebrais", afirmou Grant.

O estudo também revelou, de forma inesperada, que as proteínas nas PSDs têm profundas raízes evolutivas e desempenham um papel indireto em comportamentos cognitivos tais como leitura e memória, emoção e humor. Em comparação com outras proteínas codificadas por genes, as proteínas PSD evoluem muito lentamente.

"A preservação da estrutura destas proteínas sugere que os comportamentos governados pela PSD e as doenças associadas a elas não mudaram muito ao longo de milhões de anos", comentou Grant.

O estudo também demonstra que as sinapses em roedores são mais similares às dos humanos do que se pensava anteriormente, sugerindo que camundongos e ratos são bons modelos para examinar doenças cerebrais humanas, acrescentou.

Segundo a OMS (Organização Mundial da Saúde), as doenças e distúrbios cerebrais são a causa principal de incapacidade médica no mundo desenvolvido.