Protein Found in Heart May Be Target for Colon Cancer Therapies

ScienceDaily (Sep. 13, 2011) — A protein critical in heart development may also play a part in colon cancer progression. Research led by investigators from Vanderbilt-Ingram Cancer Center and the Vanderbilt Eye Institute suggests that the protein BVES (blood vessel endocardial substance) -- which also is key in regulating corneal cells -- may be a therapeutic target for halting colon cancer metastasis.

The study, appearing in the October issue of the Journal of Clinical Investigation, further suggests that BVES may be important more broadly in many, or most, epithelial cancers.

About 85 percent of cancers originate in epithelial cells that form the body's external and internal linings (such as the skin and the lining of the gastrointestinal tract).

However, the main clinical concern is not the primary tumor, but the potential for that tumor to leave its tissue of origin and spread throughout the body (a process called "metastasis").

A critical step in metastatic progression of epithelial cancers happens when epithelial cells "revert" to a less differentiated state -- a process called "epithelial-mesenchymal transition" or EMT.

Ophthalmologist Min Chang, M.D., studies the healing process in the cornea, perhaps the most highly regulated epithelium in the body. From collaborative studies with David Bader, Ph.D., who discovered BVES and showed its importance in heart development, Chang found that BVES was highly expressed and regulated in corneal cells.

When BVES is disrupted in corneal cells, they become disorganized, almost "cancer-like," noted Chang, an assistant professor of Ophthalmology and Visual Sciences and co-author on the study.

Chang then brought these findings to the attention of colleague Christopher Williams, M.D., Ph.D., assistant professor of Medicine and Cancer Biology and co-author on the study.

"When he described these cells, it sounded a lot like the way cancer cells looked when they were undergoing metastasis," Williams said. "So it seemed reasonable to look in cancer for BVES-dependent phenotypes."

Chang and Williams teamed up with the lab of Daniel Beauchamp, M.D., to assess BVES expression in human colorectal cancers. They found that BVES levels were very low in all stages of colon cancer. They also noted decreased BVES levels in many other types of epithelial cancers (including breast) and in several colorectal cancer cell lines.

To uncover why BVES levels were reduced, the investigators enlisted the help of Wael El-Rifai, M.D., Ph.D., and colleagues. They determined that the BVES promoter (a DNA region that controls gene expression) was heavily modified (methylated), which silenced its expression. In cell experiments, the researchers showed that treating cells with a "demethylating" agent (the drug decitabine, which is currently used to treat myelodysplastic disorders) restored BVES expression. When BVES was expressed in colorectal cancer cell lines, they became more epithelial in nature and their tumor-like characteristics (in cell experiments and in animal models) decreased.

These findings suggest that treatment with agents to increase BVES levels might provide a way to decrease aggressive behaviors of colorectal and other epithelial cancers.

"In cancer, typically the primary tumor doesn't kill you; it's the metastatic disease that proves lethal," said Williams. "So if targeting BVES could interfere with metastasis, that would be very exciting."

The researchers also identified signaling pathways involved in BVES function that may represent other therapeutic targets -- and that reveal new insights into the normal biological function of BVES. The findings could have implications in wound healing and other normal functions of epithelial cells, as well as for many types of epithelial cancer.

"We don't think it's just isolated to the colon; it pertains to a broad lot of epithelial cancers," Chang noted. "And that's a lot of cancers."

The research was supported by grants from the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disorders, National Cancer Institute, National Center for Research Resources, National Institute of General Medical Sciences, and the National Eye Institute.

Flavonoides regridem tumores e melhoram qualidade de vida

Mais vida

Estudos experimentais realizados por cientistas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) mostram fortes efeitos dos flavonoides no combate ao câncer.

Flavonoides são compostos químicos encontrados em diversos vegetais, tendo-se destacado nos anos recentes estudos com flavonoides extraídos das uvas (presente no vinho) e nas cebolas.

Camila de Andrade Camargo e Hiroshi Aoyama testaram os flavonoides quercetina, narigina e morina, além do acetoxi DMU, que se mostraram promissores na regressão do câncer e no aumento da sobrevida, em experimentos com animais.

Embora os resultados sejam ainda preliminares, o tratamento terapêutico com todos os quatro compostos foi capaz de inibir em até 50% o crescimento tumoral do carcinossarcoma de Walker 256, com um aumento médio na sobrevida de 60% dos animais na vigência de tratamento.

Caquexia

Outro avanço comemorado pelos pesquisadores foi a diminuição da caquexia provocada pelo câncer em estágios avançados, além de resultados enzimáticos substantivos.

A síndrome da caquexia representa um estado metabólico complexo no organismo do paciente.

Ela é geralmente caracterizada pela perda de peso progressiva, que ocorre devido ao uso das reservas de gorduras e também dos músculos do corpo do paciente para o suprimento do tumor.

Portanto, esta síndrome está diretamente ligada à baixa qualidade de vida, sendo responsável por uma diminuição significativa no tempo de vida dos pacientes com câncer. No trabalho de Camila e de Hiroshi Aoyama, foi possível abrandar essa caquexia.

Resveratrol

O antioxidante mais conhecido é o resveratrol, presente no vinho e muito estudado por causa do chamado "paradoxo francês", uma expressão adotada pelos nutricionistas para se referir ao notório paradoxo entre a alimentação dos franceses e a sua saúde que, dentre os seus hábitos mais comuns, está a ingestão de um cálice de vinho por dia.

"Alguns estudos relacionados ao consumo de vinho deixaram claro que as pessoas que o consomem moderadamente podem ter menos doenças cardíacas que as pessoas que não o ingerem", assegura Camila de Andrade.

Alguns estudos, menciona Hiroshi Aoyama, apontam que o consumo de alimentos ricos nesses compostos está associado a uma redução no risco de desenvolvimento de certas doenças, provavelmente por sua ação antioxidante, que protege as células contra os danos causados pelos ataques dos radicais livres.

O principal mecanismo protetor se dá através da diminuição na oxidação das moléculas de LDL (o "colesterol ruim") e do aumento do HDL (o "bom colesterol"), melhorando o perfil de gorduras que circulam no sangue.

Além disso, eles demonstram ação anti-inflamatória, o que reduziria os riscos cardiovasculares. Muitos deles foram descritos também como potentes anti-hemorrágicos, antialérgicos e anti-hipertensivos, dentre outras atividades.

Sem excessos

Hiroshi adverte que os flavonoides, não obstante a sua ação antioxidante, dependendo de sua concentração, podem atuar também como pró-oxidantes, levando ao aparecimento de radicais livres, espécies reativas de oxigênio que podem causar danos ao organismo.

No caso do experimento agora realizado, uma certa dose de cada composto mostrou-se benéfica. Mas, aumentando-a, o animal não apresentou melhora nenhuma.

"Por isso deve-se ter cuidado para que as pessoas não se adiantem querendo aplicar os nossos conhecimentos, ainda básicos. Ao invés de terem um efeito benéfico, poderão ter prejuízos se os utilizarem em grandes quantidades," afirmou o pesquisador.

Transplante de células produtoras de insulina em diabéticos

Transplante para diabéticos

Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) estão estudando o transplante de células como uma abordagem terapêutica para o diabetes.

A nova técnica tem como objetivo evitar a rejeição e aumentar a segurança nos transplantes de ilhotas de Langerhans - um grupo de células do pâncreas que é responsável pela produção de insulina.

O transplante das ilhotas pode fazer com que os portadores de diabetes tipo 1 voltem a produzir a insulina naturalmente, não precisem mais tomar injeções.

Esse tratamento, contudo, apresenta o problema da rejeição, comum nos transplantes em geral.

Encapsulamento

Para inibir a reação do sistema imunológico às novas células transplantadas, os cientistas estão usando uma técnica que encapsulamento, que reveste as ilhotas de Langerhans.

"A cápsula é feita de um material extraído de algas, com uma estrutura que permite que o oxigênio entre nas células e que a insulina ultrapasse a barreira. O tecido impede ainda que o sistema imunológico destrua as ilhotas", explica a bióloga Mari Sogayar.

Os testes ainda são preliminares. Enquanto o transplante de ilhotas já foi realizado no Brasil em cinco pacientes, os testes com a nova técnica só foram realizados até agora em animais.

Os camundongos permaneceram saudáveis, sem o diabetes, por um período equivalente à metade de sua vida. "Após 200 dias, removemos as cápsulas e o animal voltou a ficar diabético," conta a cientista.

Imunossupressores

Com a nova técnica, os médicos conseguem evitar a rejeição do organismo do paciente às células transplantadas, inclusive eliminando a necessidade dos remédios imunossupressores, usados hoje para inibir a rejeição por meio de uma atenuação do funcionamento do sistema imunológico.

Os imunossupressores, além de serem medicamentos caros, provocam efeitos colaterais indesejáveis.

"Alguns deles são causadores de diabetes, outros derrubam a imunidade. Por isso, esse projeto só é usado em casos extremos, quando o paciente diabético tipo 1 não consegue controlar a glicemia só com insulina. Aí tem que fazer alguma coisa, porque esse paciente pode morrer", explica a cientista.

Radicais livres são cruciais no controle do apetite

Esta imagem mostra (em verde) os neurônios de melanocortina, promotores da saciedade, no hipotálamo, alguns dos quais estão ativados pelos cientistas (núcleos vermelhos).

Funções dos radicais livres

Cientistas descobriram que os mecanismos moleculares que controlam os radicais livres estão na base do aumento do apetite na obesidade induzida por problemas na dieta, ou seja, engordar por comer demais.

Os radicais livres são moléculas que têm sido historicamente ligadas ao envelhecimento e danos aos tecidos, embora mais recentemente esteja havendo controvérsias sobre seu real papel.

Por exemplo, já se demonstrou que os radicais livres são importantes para os movimentos musculares, para o ritmo cardíaco, e até mesmo que eles podem ter um efeito anti-envelhecimento.

Controle da saciedade

Os cientistas da Universidade de Yale, nos Estados Unidos, estavam estudando os circuitos cerebrais que controlam a fome e saciedade.

Eles constataram que a elevação dos níveis de radicais livres no hipotálamo, direta ou indiretamente suprime o apetite em camundongos obesos, ativando os neurônios de melanocortina, que sinalizam a saciedade.

"Por um lado, você deve ter essas moléculas de sinalização críticas para parar de comer. Por outro lado, se for exposto cronicamente a eles, os radicais livres podem danificar as células e acelerar o envelhecimento," disse Tamas Horvath, um dos autores da pesquisa.

"É por isso que, em resposta a uma super alimentação contínua, um mecanismo celular entra em ação para suprimir a geração desses radicais livres," acrescenta Sabrina Diano, coautora do trabalho.

"Enquanto esse mecanismo supressor de radicais livres protege as células contra danos, este mesmo processo irá diminuir sua capacidade de sentir satisfeito depois de comer," completa ela.

Troca duvidosa

De acordo com Horvath e Diano, o papel crucial dos radicais livres na promoção da saciedade, bem como dos processos degenerativos associados ao envelhecimento, pode explicar por que tem sido tão difícil desenvolver estratégias terapêuticas eficazes para a obesidade, sem efeitos colaterais importantes.

Os cientistas ainda não sabem se vale a pena esperar por uma terapia anti-obesidade à base de radicais livres, uma vez que, se a teoria mais aceita dos radicais livres estiver correta, ou seja, que eles realmente promovem o envelhecimento, seria como trocar a obesidade pelo envelhecimento.

Somente mais estudos poderão avaliar se esse mecanismo agora descoberto poderá ser usado de forma segura.

Chip-laboratório automatiza exame em recém-nascidos

A ferramenta, conhecida tecnicamente como microfluídica, não se restringe ao rastreamento de recém-nascidos, podendo ser aplicada potencialmente para qualquer exame de sangue.

Lab-on-a-chip

O método tradicional de realização de exames de sangue pode estar com os dias contados, graças à criação de um novo "laboratório em um chip".

Hoje, o paciente vai ao laboratório, onde uma amostra do seu sangue é coletada. A amostra é então levada para análise, e os resultados saem alguns dias depois.

O novo chip-laboratório, por sua vez, faz automaticamente a análise da amostra de sangue na hora.

Com a vantagem de precisar de apenas uma gota, e não do "meio litro" de sangue retirado pelos laboratórios.

Exames de recém-nascidos

Os cientistas da Universidade de Toronto, no Canadá, desenvolveram seu chip para que ele analise amostras secas de sangue.

As gotas são manipuladas e secas no interior do chip usando sinais elétricos - a própria gota de sangue é coletada diretamente pelo chip, evitando contaminações e manipulações adicionais.

O dispositivo foi testado no diagnóstico de doenças em recém-nascidos, para as quais são realizados exames obrigatórios: fenilcetonúria, homocistinúria e tirossinemia.

No Canadá, contudo, cada recém-nascido deve ser avaliado para 28 doenças e condições metabólicas e genéticas. O próximo passo da pesquisa é configurar o chip para fazer os exames para as 25 restantes.

Microfluídica

Mas a ferramenta, conhecida tecnicamente como microfluídica, não se restringe ao rastreamento de recém-nascidos, podendo ser aplicada potencialmente para qualquer exame de sangue.

No interior do chip, a amostra é conduzida por minúsculos canais, onde entra em contato com reagentes que indicam a presença de determinado metabólito.

Assim, para analisar outras condições, tudo o que será necessário fazer será desenvolver reagentes adequados para cada doença, que sejam compatíveis com a geração de um sinal digital no chip para informar o resultado.