Making Blood Sucking Deadly for Mosquitoes

ScienceDaily (July 20, 2011) — Mosquitoes die soon after a blood meal if certain protein components are experimentally disrupted, a team of biochemists at the University of Arizona has discovered. The approach could be used as an additional strategy in the worldwide effort to curb mosquito-borne diseases like dengue fever, yellow fever and malaria.

Recognized by white markings on the legs, a mosquito of the species Aedes aegypti feeds on human blood.

When the researchers blocked a cellular process known as vesicle transport, on which the mosquitoes rely to release digestive enzymes into the gut among other functions, it caused the affected animals to die within two days of blood feeding.

"The idea behind our research is this: If we can kill the mosquito after she bites the first person, she won't be able to bite and infect a second," said Roger Miesfeld, a professor in the UA's department of chemistry and biochemistry, who led the research project.

"We do this by blocking the mosquito's ability to digest its blood meal," said Miesfeld, also a member of the UA's BIO5 Institute.

The research team's findings were recently published in Proceedings of the National Academy of Sciences, or PNAS.

"During a blood meal, a mosquito ingests its body weight in blood. It's the equivalent of a 125-pound human consuming a 12-gallon smoothie made from 25 pounds of hamburger meat plus a half pound of butter and two tablespoons of sugar," Miesfeld said.

Miesfeld and the research team had previously shown that the blood feeding process poses a huge metabolic challenge to the female mosquito.

"By disrupting any number of biochemical processes needed to fully utilize the blood meal, the mosquito has a very difficult time completing the egg production cycle," he added.

To maintain their bodily needs, the insects rely on sugary nectar from flowers, but when the time to make eggs comes, they need large amounts of protein. Only female mosquitoes bite and feed on the blood of humans or warm-blooded animals.

If a mosquito finds enough victims to bite and avoids being squashed, it can live as long as three weeks. During that time, it may lay up to five clutches of more than 100 eggs each.

For their studies, the team used mosquitoes of the species Aedes aegypti, which originally hails from the sub-tropical and tropical regions of Africa. These mosquitoes are now found in many parts of the world and are particularly abundant in towns and cities where the climate is warm and water is plentiful. A. aegypti mosquitoes buzz about at dawn and dusk in search of their next blood meal, preferably from people's ankles.

A. aegypti mosquitoes are the main vector for dengue fever, now the most common viral disease transmitted by mosquitoes. Dengue fever has made a comeback especially in subtropical and tropical regions due to the geographical spread of the mosquitoes and the virus. Four strains, or serotypes, of disease-causing dengue viruses are known.

When infected for the first time, most people suffer through a bout of high and painful fever, but usually the illness is not life threatening and renders them immune to that particular strain of dengue virus. However, a subsequent infection with any of the other dengue virus strains often triggers an all-out immune response that leads to a much more severe form, called dengue hemorrhagic fever, which can be fatal.

Miesfeld said most mosquito-borne pathogens are not passed down from the female mosquito to her offspring, but instead picked up by the mosquitoes when they bite an infected human.

In the case of A. aegypti mosquitoes, the pathogen is often dengue or yellow fever viruses, whereas the Anopheles gambiae mosquito, which is found in many parts of Africa, transmits the more deadly malaria parasite. Miesfeld further explained that malaria and dengue pathogens take about 10 to 12 days to complete their life cycle within the mosquito before they can be transmitted to humans through blood feeding.

"The most dangerous mosquitoes are the older ones," Miesfeld said.

His team used a technique called RNAi to specifically target genes that are required for the digestion process. The researchers homed in on a protein complex called COPI, which stands for coatomer protein 1.

COPI consists of several subunits that together make up the envelope of the vesicles on which the cell relies for internal transport and for secretion of enzymes into the gut.

When a female mosquito takes a blood meal, the cells lining its gut secrete enzymes to break down the blood proteins. The secretion process involves packaging the enzymes in small droplets called vesicles that the cells then release into the gut.

"We thought, 'Why don't we knock out the whole process that allows the proteases to be secreted?' That's where we got this amazing result," Miesfeld said. "Not only did we eliminate her ability to secrete anything, we were surprised to find that about 90 percent of those mosquitoes died within two days after feeding on blood."

The COPI RNAi does not have an adverse effect on the female mosquitoes for 10 days -- unless they decide to take a blood meal.

"When she does, all hell starts breaking loose, biochemically and anatomically speaking," Miesfeld said.

"What we think is happening is that if there is protein in her gut, it induces the secretory machinery. It initiates this huge secretion process but it's defective and causes cells to disintegrate," he added. "The whole lining of the gut starts to fall apart, allowing the blood to seep into her body."

In looking at the potential causes, Miesfeld said his team found that removing any one of the COPI subunits causes the whole complex to fall apart.

"Based on what we know about the COPI system, it shouldn't have that strong of an effect," he said.

"As scientists have been knocking out COPI to learn more about its function over the past couple of years, they have achieved some interesting results," Miesfeld added. "Together with our findings they suggest that COPI does a lot more than what people thought."

Miesfeld envisions that the ultimate goal of this research is to develop a small molecule that works in place of injected RNAi and acts as a specific inhibitor of the secretion process.

For this to be an effective mosquito-selective insecticide, it must not have any effect on humans.

The simplest use would be to soak it into mosquito nets like currently available insecticides that target the mosquito's nervous system. A slightly more complex strategy would be to include it in a pill that humans take, so the mosquitoes pick up the inhibitor drug when they bite. As part of this strategy, the researchers are looking for genes that are unique to the mosquito and could serve as targets without affecting human health.

To explain, Miesfeld said to imagine a village in the tropics during a rainy season.

"As the mosquitoes hatch in large numbers, the whole population of villagers is ready," he explained. "As soon as the insects start biting, they take up the inhibitor and by the time they bite again, they die in large numbers. Over a few seasons, that can make a difference."

Miesfeld added it is unlikely there would ever be a silver bullet eliminating mosquito-transmitted diseases like malaria and dengue fever altogether.

"One potential issue with our strategy is genetic changes rendering the mosquitoes immune over time," Miesfeld said. "Many approaches from different angles will be necessary, and ours could be another tool in the toolbox."

New Lung-Cancer Gene Found: Cancer Biologists Identify a Driving Force Behind the Spread of an Aggressive Type of Lung Cancer

ScienceDaily (July 20, 2011) — A major challenge for cancer biologists is figuring out which among the hundreds of genetic mutations found in a cancer cell are most important for driving the cancer's spread.

X-ray image of a chest. Both sides of the lungs are visible with a growth on the left side of the lung, which could possibly be lung cancer. Researchers have pinpointed a gene that appears to drive progression of small cell lung cancer. 

Using a new technique called whole-genome profiling, MIT scientists have now pinpointed a gene that appears to drive progression of small cell lung cancer, an aggressive form of lung cancer accounting for about 15 percent of lung cancer cases.

The gene, which the researchers found overexpressed in both mouse and human lung tumors, could lead to new drug targets, says Alison Dooley, a recent PhD recipient in the lab of Tyler Jacks, director of MIT's David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research. Dooley is the lead author of a paper describing the finding in the July 15 issue of Genes and Development.

Small cell lung cancer kills about 95 percent of patients within five years of diagnosis; scientists do not yet have a good understanding of which genes control it. Dooley and her colleagues studied the disease's progression using a strain of mice, developed in the laboratory of Anton Berns at the Netherlands Cancer Institute, that deletes two key tumor-suppressor genes, p53 and Rb.

"The mouse model recapitulates what is seen in human disease. It develops very aggressive lung tumors, which metastasize to sites where metastases are often seen in humans," such as the liver and adrenal glands, Dooley says.

This kind of model allows scientists to follow the disease progression from beginning to end, which can't normally be done with humans because the fast-spreading disease is often diagnosed very late. Using whole-genome profiling, the researchers were able to identify sections of chromosomes that had been duplicated or deleted in mice with cancer.

They found extra copies of a few short stretches of DNA, including a segment of chromosome 4 that turned out to include a single gene called Nuclear Factor I/B (NFIB). This is the first time NFIB has been implicated in small cell lung cancer, though it has been seen in a mouse study of prostate cancer. The gene's exact function is not known, but it is involved in the development of lung cells.

Researchers in Jacks' lab collaborated with scientists in Matthew Meyerson's lab at the Dana-Farber Cancer Institute and the Broad Institute to analyze human cancer cells, and found that NFIB is also amplified in human small cell lung tumors.

That makes a convincing case that the gene truly is playing an important role in human small cell lung cancer, says Barry Nelkin, a professor of oncology at Johns Hopkins University School of Medicine, who was not involved in this research.

"The question, always, with mouse models is whether they can tell you anything about a human disease," Nelkin says. "Some tell you something, but in others, there may be only a similarity in behavior, and the genetic changes are nothing like what is seen in humans."

The NFIB gene codes for a transcription factor, meaning it controls the expression of other genes, so researchers in Jacks' lab are now looking for the genes controlled by NFIB. "If we find what genes NFIB is regulating, that could provide new targets for small cell lung cancer therapy," Dooley says.

Estresse da mãe afeta bebê no útero

De mãe para filho

O estresse de uma mãe pode afetar seu bebê ainda no útero, produzindo efeitos a longo prazo na vida da criança, sugerem pesquisadores alemães.

A equipe da Universidade de Kontanz, na Alemanha, observou que houve alterações biológicas em um receptor de hormônios associados ao estresse em fetos cujas mães estavam sob tensão intensa - por exemplo, por conviverem com um parceiro violento.

As alterações sofridas pelo feto podem fazer com que a própria criança seja menos capaz de lidar com o estresse mais tarde. Essas alterações foram associadas, por exemplo, a problemas de comportamento e doenças mentais.

Estresse extremo

As conclusões, baseadas em um estudo limitado feito com apenas 25 mulheres e seus filhos - hoje com idades entre 10 e 19 anos -, foram publicadas na revista científica Translational Psychiatry.

Os pesquisadores fazem algumas ressalvas: eles explicam que as circunstâncias das mulheres que participaram desse estudo eram excepcionais, e que a maioria das mulheres grávidas não seria exposta a graus tão altos de estresse durante um período tão longo.

A equipe enfatiza também que os resultados não são conclusivos, e que muitos outros fatores, entre eles o ambiente social em que a criança cresceu, podem ter desempenhado um papel nos resultados.

Mas os especialistas alemães suspeitam que o ambiente primordial, ou seja, o do útero, tenha papel crucial.

Resposta hormonal

O estudo envolveu análises dos genes das mães e dos filhos adolescentes para a identificação de padrões pouco comuns.

Alguns dos adolescentes apresentaram alterações em um gene em particular - o receptor de glucocorticoide (GR) - responsável por regular a resposta hormonal do organismo ao estresse.

Esse tipo de alteração genética tende a acontecer quando o bebê está se desenvolvendo, ainda no útero.

A equipe disse acreditar que ela seja provocada pelo estado emocional ruim da mãe durante a gravidez.

Sensibilidade ao estresse

Durante a gravidez, as mães participantes viveram sob ameaça constante de violência por parte de seus maridos ou parceiros.

Entre dez ou vinte anos mais tarde, quando os bebês, já adolescentes, foram avaliados, os especialistas constataram que eles apresentavam alterações genéticas no receptor GR não observadas em outros adolescentes.

A alteração identificada parece tornar o indivíduo mais sensível ao estresse, fazendo com que ele reaja à emoção mais rapidamente, dos pontos de vista mental e hormonal.

Essas pessoas tendem a ser mais impulsivas e podem ter problemas para lidar com suas emoções, explicam os pesquisadores - que fizeram entrevistas detalhadas com os adolescentes.

Sinal de um mundo perigoso

Um dos líderes da equipe da Universidade de Kontanz, Thomas Elbert, disse: "Nos parece que bebês que recebem de suas mães sinais de que estão nascendo em um mundo perigoso respondem mais rápido (ao estresse). Eles têm um limite mais baixo de tolerância ao estresse e parecem ser mais sensíveis a ele".

A equipe planeja agora fazer estudos mais detalhados, acompanhando números maiores de mulheres e crianças para verificar se suas suspeitas serão confirmadas.

Comentando o estudo, o médico Carmine Pariante, especialista em psicologia do estresse do Instituto de Psiquiatria do King's College London, disse que o ambiente social da mãe é de extrema importância para o desenvolvimento do bebê.

Segundo ele, durante a gravidez, o bebê é sensível a esse ambiente de uma forma única, "muito mais, por exemplo, do que após o nascimento. Como temos dito, lidar com o estresse da mãe e com a depressão durante a gravidez é uma estratégia importante, clínica e socialmente".

Suplemento infantil contra alergia não tem benefícios, dizem cientistas

Fórmula anti-alérgica

Uma formulação alimentar destinada para bebês, com pretensos efeitos anti- alergênicos, não tem qualquer vantagem sobre o leite de vaca ou de soja.

A descoberta, publicada na revista científica Journal of Allergy and Clinical Immunology, foi feita pela equipe do Dr. David Hill, da Universidade e Melbourne, na Austrália.

Apesar de já estar presente em algumas recomendações feitas por autoridades de saúde, os cientistas não descobriram benefício no uso da formulação hipoalergênica, feita com soro de leite parcialmente hidrolisado, em comparação com uma formulação tradicional à base de leite de vaca ou de soja.

Hipoalergênicas

A fórmula é anunciada como benéfica para evitar alergias em crianças de alto risco até sete anos de idade.

O estudo, um dos maiores já feitos para testar o efeito das fórmulas infantis hipoalergênicas, envolveu 620 crianças e avaliou se o uso da fórmula diminuiria o risco de alergia mais tarde na vida.

As crianças foram divididas em grupos, que receberam a fórmula hipoalergênica, leite de vaca ou leite de soja após o fim do aleitamento materno.

Foram realizados testes de alergia aos 6, 12 e 24 meses. A seguir, as crianças foram examinadas novamente aos seis ou sete anos de idade.

Amamentação é melhor

O Dr. David Hill e seus colegas afirmam que suas descobertas não apoiam a recomendação de que a fórmula hipoalergênica deva ser utilizada após o aleitamento materno como uma estratégia preventiva para crianças com alto risco de doença alérgica.

"Em nosso estudo de crianças de alto risco, esta fórmula 'hipoalergênica' não mostrou qualquer efeito benéfico quando comparada com a fórmula à base de leite de vaca normal na prevenção do eczema infantil, asma ou febre do feno até sete anos de idade," afirmou.

"Famílias com alto risco de alergia devem continuar a ser encorajadas a amamentar, pelos muitos benefícios conhecidos associados com a amamentação," concluiu.

Células-tronco e células do câncer têm a mesma origem

Oncogenes

Até agora, os cientistas acreditavam que os chamados oncogenes seriam genes que, quando sofrem alguma mutação, alteram as células saudáveis em células tumorais cancerosas.

Mas cientistas da Universidade do Sul da Califórnia, nos Estados Unidos, acabam de demonstrar que esses "oncogenes" também podem alterar as células normais de uma forma totalmente inusitada: transformando-as em células-tronco.

"A realidade parece ser bem mais complicada do que as pessoas pensam," disse Jiang Zhong, coordenador da pesquisa. "O que é um gene de célula-tronco? O que é um gene de câncer? Eles podem ser a mesma coisa."

A descoberta, além de dar um novo rumo às pesquisas genéticas voltadas para o câncer, abre caminho para uma abordagem mais segura e mais prática para o tratamento de doenças como a esclerose múltipla e do próprio câncer, usando terapias de células-tronco.

Células da pele viram células do cérebro

Zhong e seus colegas conseguiram transformar células da pele humana em células do cérebro, suprimindo a expressão da p53, uma proteína codificada por um oncogene amplamente estudado.

Isto sugere que o que a mutação da p53 faz é ajudar a determinar o destino final das células - bom ou ruim - e não apenas determinar o câncer como resultado final.

"Quando você desativa a p53, as pessoas pensam que a célula torna-se cancerosa, porque nós tendemos a nos concentrar no lado ruim das coisas," disse Zhong, referindo-se aos outros grupos de cientistas que chegaram à conclusão de que a proteína gera células de câncer.

"Na verdade, a célula torna-se mais plástica e pode fazer coisas boas também. Digamos que a célula seja como uma pessoa que perde o emprego (o 'desligamento' da p53). Ela pode se tornar um criminoso ou poderia encontrar outro emprego e ter um impacto positivo na sociedade. O que a empurra em uma direção ou outra nós não sabemos, porque o ambiente é muito complicado," explica o pesquisador.

Endoderma, mesoderma e ectoderma

As células-tronco podem se dividir e se diferenciar em diferentes tipos de células no corpo.

Em humanos, as células-tronco embrionárias se diferenciam em três famílias, ou camadas germinativas, de células. As razões por que e como certas células-tronco se diferenciam em determinadas camadas em particular ainda não são claramente compreendidas.

No entanto, é a partir dessas camadas que os tecidos e órgãos se desenvolvem.

O endoderma, por exemplo, leva à formação do estômago, cólon e pulmão, enquanto o mesoderma forma os tecidos ósseos, o sangue e o coração.

Em seu estudo, a equipe de Zhong examinou as células da pele humana, que estão relacionadas ao cérebro e às células neurais do ectoderma.

Desligando o gene

Quando a p53 foi suprimida, as células da pele se desenvolveram em células que se parecem exatamente iguais às células-tronco embrionárias humanas.

Mas, ao contrário de outras células-tronco sintetizadas pelo homem, que são pluripotentes e podem se transformar em quaisquer outras células no corpo, essas células se diferenciaram apenas em células da sua própria camada germinativa, ou seja, do ectoderma.

"As IPSCs [células-tronco pluripotentes induzidas] podem se transformar em qualquer coisa, o que as torna difíceis de controlar," disse Zhong. "Nossas células estão permanecendo dentro da linhagem do ectoderma."

Ao contrário de uma limitação, isto é na verdade um fator positivo para o uso dessas células, uma vez que os cientistas sabem que ela seguirá um caminho mais restrito, com possibilidade de uma aplicação mais direcionada.